[发明专利]N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺氘代物及应用

说明书

本发明提供了一种N‑[5‑(嘧啶‑2‑氨基)‑2,4‑二取代苯基]‑2‑氟代丙烯酰胺氘代物，如式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其前药。与现有技术相比，本发明以氟原子取代了丙烯酰胺基团上的氢原子，氘原子取代其它部位氢原子，化合物进入机体后不易被体内活性物质所识别；同时由于C‑F键和C‑D键稳定不易断裂，化合物氧化还原稳定性增强，使其在生物体内不易被代谢降解；此外有机分子引入含氟含氘基团，对膜和组织穿透能力提高，增强其生物利用度，因此将同时含有氟碳键与氘碳键的化合物作为EGFR调谐子用于治疗或预防癌症，在体内降解速度减慢，延长了药物的半衰期，增加了血药浓度，扩大了给药时间间隔。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺氘代物及其应用。

背景技术

EGFR是HER/erbB家族重要成员，它广泛分布于人体各类组织的细胞膜上，其结构分为胞外区、跨膜区及胞内区。当EGFR受体受到相应配体的作用后，可诱导受体形成同源二聚体或异源二聚体，引起胞外结构发生构象变化，进而激活胞内区酪氨酸激酶，使其残基磷酸化，进一步激活下游信号通路，如MARK通路及PI3K通路等，最终导致肿瘤发生一系列生物学行为，如肿瘤的发生发展、增殖、侵袭及转移等。

人类许多癌症(如胃癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌和头颈部鳞癌等)的EGFR表达增高。因此erbB拥有与抗癌药物结合的合理靶点，靶向EGFR或erbB2的许多抑制剂现在应用于临床上，如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、卡奈替尼、达克替尼等，Biochemicaland Biophysical Research Communications(2004,319,1-11)和New England Journalof medicine(2008,358,1160-1174)中有详细论述。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine-kinase-inhibitor，TKI)是一种小分子EGFR抑制剂，它们通过内源性配体竞争性结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，进而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。

随着这些抗癌药物广泛使用，在癌症治疗过程中已经出现获得性抗性，例如由于看门残基T790M的突变，据报道在50～60％的临床耐药性患者中检测到该突变。抑制包含看门基因突变的EGFR的新一代抗癌药物已经出现。专利号为WO2013/14448的世界专利公开了结构如式(IV)的，作为EGFR抑制剂的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶化合物：式(IV)中G是4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；R1是氢、氯、甲基、氰基；R2是甲氧基、甲基；R3是(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3,4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。