[发明专利]利用超临界CO2

说明书

本发明公开了一种利用超临界CO₂技术制备的甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物及其制备方法和口服制剂。该制备方法包括：将甲苯磺酸妥舒沙星与环糊精在有机溶剂中充分溶解，利用超临界CO₂技术制备得到甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物。本发明包合物的制备方法简单易行，绿色环保，易于大规模的推广应用；制备的包合物粒径大小可控、无有机溶剂残留、工艺条件不影响药物生物活性，易于与辅料加工制成各种制剂。

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及一种利用超临界CO₂技术制备的甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物及其制备方法和口服制剂。

背景技术

甲苯磺酸妥舒沙星(Tosulfloxacin Tosylate，简称TFLX)是一种广谱、高效、低毒性的氟喹诺酮类药物，特别是对革兰氏阳性菌、衣原体、支原体及厌氧菌的抗菌能力远远超过氧氟沙星、环丙沙星等同类药物。近二十年的临床治疗表明甲苯磺酸妥舒沙星在呼吸道感染、胆道感染、眼耳鼻喉感染、生殖系统感染及胃肠道感染等方面表现出良好的治疗效果。此外，在治疗败血症、心内膜炎、脑膜炎上的疗效也较为显著。但在临床使用过程中，作为口服药的甲苯磺酸妥舒沙星水溶性差、生物利用度低是一个不得不面对的问题，而且随着pH的升高其溶出能力和溶解性都呈现下降趋势。口服给药主要吸收部位是胃和小肠，其pH值变化范围为1.0-7.0。对于大多数患有胃酸缺乏患症、萎缩性胃炎、胃癌及小肠肿瘤等疾病的人群使用甲苯磺酸妥舒沙星达不到理想的药效，极大地限制其在临床上的应用。

环糊精(cyclodextrin，简称CD)是淀粉经环状糊精糖基转移酶水解作用后环和而成的一系列环状低聚糖。分子结构呈锥筒状的空腔，具有“空腔内疏水，空腔外亲水”的特殊性质，其内腔可借助疏水性作用力、氢键和范德华力全部或部分地包裹一些大小及形状合适的药物分子，可改变其物理和化学性质。在医药领域，将药物制成环糊精包合物后，溶解度增大，稳定性提高，掩盖药物的不良气味，调节释药速率，提高药物的生物利用度，降低药物的给药剂量与毒副作用。因此，环糊精在药物制剂方面具有重要的应用价值。

近年来研究者们积极的探索了很多环糊精包合药物的新工艺，包括旋转蒸发法、超声法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、饱和水溶液法等，但这些制备技术普遍存在一些缺陷，如微粒粒径和分布难以控制、产率低、有机溶剂残留量大、工艺条件影响药物生物活性等。20世纪80年代发展起来的超临界流体沉淀(Supercritical Fluid Precipitation，简称SFP)技术以其对环境友好、工艺流程简单、操作参数容易控制等优点迅速成为引人注目的制备方法，同时由于SFP技术可以有效地除去药物中残留的痕量级有机溶剂，且产品尺寸小、粒度分布窄、能够保持药物原有活性并可使药物与聚合物载体协同作用以实现靶向、控制释放等独特的优点，正作为一种具有广阔应用前景的绿色工艺，受到越来越多医药技术领域研究人员的重视。

发明内容

本发明的目的在于利用超临界二氧化碳(SC-CO₂)技术将环糊精与甲苯磺酸妥舒沙星形成包合物以提高甲苯磺酸妥舒沙星的溶出度、稳定性，从而进一步制成甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物的制剂。

为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种利用超临界CO₂技术制备甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物的制备方法，该制备方法包括：

将甲苯磺酸妥舒沙星与环糊精在有机溶剂中充分溶解，利用超临界CO₂技术制备得到甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物。

根据本发明，优选地，所述甲苯磺酸妥舒沙星与环糊精的摩尔比为1-3： 1-5。

根据本发明，优选地，所述环糊精选自β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、 2-羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精和葡萄糖基-β-环糊精中的至少一种。