[发明专利]一种具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药及制备方法

说明书

本发明公开了一种具有P‑糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药及制备方法，该前药包括抗肿瘤药物与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯通过连接臂共价连接构成的部分；所述连接臂包含敏感键，该敏感键为在氧化或者还原环境时发生断裂的化学键。解离出游离的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯和活性抗肿瘤药物，聚乙二醇维生素E琥珀酸酯与P‑糖蛋白结合，抑制P‑糖蛋白外排泵的表达，并且抑制P‑糖蛋白活性，降低抗肿瘤药物的外排，提高药物的胞内浓度，从而抑制肿瘤细胞的多药耐药特性，大幅度提高活性抗肿瘤药物的细胞内浓度，取得显著的抗肿瘤效果。释放的活性药物可与细胞内特定的靶点结合，抑制肿瘤细胞生长。

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种具有P-糖蛋白抑制功能和氧化还原双响应特性的抗肿瘤前药。

背景技术

癌症是现代社会的主要致死疾病之一。据国家卫生部2016年统计，我国癌症发病率接近世界水平，但死亡率高于世界水平，死亡人数占全球癌症患者的四分之一。目前，化疗是治疗癌症的主要手段之一。但是，在长期化疗过程中，癌症患者往往会对化疗药物产生耐药性，且还会对其他不同化学结构、不同作用机制的化疗药物产生交叉耐药性。这种化疗药物的多药耐药性(multidrug resistance，MDR)极大地降低了疗效，继而导致化疗失效。

此外，大多数抗肿瘤药物由于其水溶性低，故而在制剂制备过程中不得不加入增溶剂以提高其水溶性。但是，目前临床使用的大多数抗肿瘤药物的副作用都与其所有的增溶剂有关。研究表明，通过亲水性高分子材料改性构建的两亲性高分子前药可以很大程度上增加药物的溶解度。该两亲性高分子前药可自组装形成纳米胶束，可通过肿瘤特异性的高通透和滞留效应(EPR效应)被动靶向到肿瘤部位，从而降低其毒副作用。但临床研究显示，这类两亲性高分子前药并未表现出增强的抗肿瘤效果。究其原因，可能是因为药物与高分子之间的化学键难以断裂，导致活性药物释放缓慢有关。而对耐药性肿瘤治疗，这类两亲性高分子前药也未显示较好的治疗效果。

发明内容

本发明解决了现有技术中的抗肿瘤药物与聚合物之间的化学键难以断裂而导致活性药物释放缓慢，以及抗肿瘤药物由于耐药性使化疗药物疗效降低的技术问题。

按照本发明的第一方面，提供了一种具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药，该前药包括抗肿瘤药物与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯通过连接臂共价连接构成的部分；所述抗肿瘤药物为P-糖蛋白外排底物；所述连接臂包含敏感键，该敏感键为在氧化或者还原环境时发生断裂的化学键。

优选地，所述连接臂为含有硫原子或硒原子的分子，或含有4-羟甲基苯硼酸结构的分子；

优选地，所述连接臂为2,2’-硫代二乙酸、亚乙基二硫代二乙酸、2,2’-硒代二乙酸、亚乙基二硒代二乙酸。

优选地，所述敏感键为含有硫原子或硒原子的共价键，或苯硼酸酯键；

优选地，所述敏感键为单硫醚键、双硫醚键、单硒醚键或双硒醚键。

优选地，所述抗肿瘤药物为紫杉醇、长春碱、多柔比星、表柔比星、多西紫杉醇、长春新碱、顺铂、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、高三尖杉酯碱或喜树碱。

优选地，所述聚乙二醇维生素E琥珀酸酯中聚乙二醇的分子量为1000-5000；

优选地，所述聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的聚乙二醇的分子量为1000、2000或5000。

按照本发明的另一方面，提供了一种具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药的制备方法，包括以下步骤：

(1)将含有单硫醚键或单硒醚键的化合物在乙酰氯中回流，得到产物A；

(2)将聚乙二醇维生素E琥珀酸酯、催化剂4-二甲氨基吡啶以及步骤(1)得到产物A溶解于有机溶剂或水中，25℃-37℃下搅拌反应12h-24h；