[发明专利]小檗碱的医药用途

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及小檗碱的医药用途。小檗碱可用于促进线粒体自噬并改善神经细胞功能。小檗碱可促进神经细胞线粒体自噬，增加线粒体自噬相关基因的表达，及时清除受损线粒体，改善和提高线粒体质量。本发明通过两种HD动物模型(小鼠腹腔注射3‑NP模型，大鼠纹状体注射丙二酸模型)，观察小檗碱对HD模型动物脑内线粒体自噬的影响。研究结果表明，小檗碱通过促进神经细胞线粒体自噬，改善HD模型动物运动和认知障碍。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，涉及小檗碱的医药用途，具体涉及小檗碱在制备用于促进线粒体自噬，用于清除受损的神经细胞线粒体，改善神经细胞功能药物中的应用。

背景技术

亨廷顿氏症(Huntington’s disease，HD)，又名亨廷顿舞蹈症或亨廷顿病，是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由位于4号染色体4p16.3区域的IT-15基因内胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)三核苷酸重复序列异常扩增所致，当CAG拷贝数大于36次及发病。HD的症状和迹象隐袭发生，平均发病年龄为35-40岁，青少年(<20岁)和老年(>70岁)也有发病，发病后生存期15-20年。典型症状包括舞蹈样症状、认知和精神障碍。舞蹈样症状指肌阵挛性抽搐或肢体不规则运动、面相古怪、步态不规则、摇晃、共济失调、保持运动姿态困难。认知和精神障碍(包括学习记忆能力降低、判断决策能力降低、冷漠、易怒、反社会人格)可以在运动障碍之前或与其同时发展，并随着病情的发展不断加重。目前尚无有效延缓病程进展的治疗措施，仍以经验性对症治疗为主。突变亨廷顿蛋白可以阻碍线粒体能量产生和细胞呼吸，导致细胞内ATP水平降低，从而促进细胞凋亡。HD细胞中线粒体嵴的结构发生了明显改变，线粒体某些电子传递链复合物蛋白活性或蛋白表达水平降低。除了线粒体形态和功能的改变，HD细胞线粒体的Ca²⁺稳态也发生了紊乱，线粒体的氧化压力水平显著升高，进而导致线粒体DNA损伤。改善线粒体功能的药物——如肌酐、辅酶Q10、二十五碳烯酸(EPA)对HD患者都具有一定疗效。

小檗碱(Berberine,BBR)又名黄连素，是从我国传统中药黄连中提取出的生物碱。小檗碱一直作为抗感染药物应用于临床，其不但具有的抗菌作用，对病毒和真菌感染也有一定作用。多年的临床前研究发现，小檗碱可以改善阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症等多种中枢神经系统疾病，体内和体外实验均证实小檗碱具有抗氧化、抗凋亡作用，保护神经元。

啮齿类动物腹腔注射3-硝基丙酸(3-Nitropropionic acid,3-NP)，或纹状体注射丙二酸(Malonic acid，MA)是进行HD研究和药物筛选的经典模型。3-NP和丙二酸是线粒体琥珀酸脱氢酶抑制剂，可以用于模拟HD患者脑内细胞死亡过程中的线粒体损伤，并导致运动功能减退及认知功能损伤。

现有技术中，并没有小檗碱能够促进损伤的线粒体发生自噬，提高线粒体质量，改善神经细胞功能的相关报道。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供小檗碱在制备促进线粒体自噬，清除受损线粒体，进而改善和提高线粒体质量，保护神经细胞的药物方面的应用。用于该功能的小檗碱的最小有效剂量为300毫克/日。

本发明通过两种HD动物模型(小鼠腹腔注射3-NP模型，大鼠纹状体注射丙二酸模型)，观察小檗碱对HD模型动物脑内线粒体自噬的影响。研究结果表明，小檗碱通过促进神经细胞线粒体自噬，改善HD模型动物运动和认知障碍。

本发明具体方案如下：