[发明专利]一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法

权利要求书

1.一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）羰基还原反应：将化合物Ⅰ2,3,7,7a-四氢-7a-甲基-1H-茚-1,5(6H)-二酮溶于溶剂，再分批加入还原剂，使化合物Ⅰ五元环上的羰基被还原成羟基，得到化合物Ⅱ，即1-羟基-7a-甲基-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮；

（2）羟基保护反应：将化合物Ⅱ中的二级羟基经硅保护基保护，得到化合物Ⅲ，即1-（叔丁基二甲基硅基氧）-7a-甲基-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮；硅保护基为叔丁基二甲基硅基；

（3）取代反应：将化合物Ⅲ的烯酮α-位引入侧链，制得化合物Ⅳ，即1-（叔丁基二甲基硅基氧）-7a-甲基-4-（2-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl）乙基）-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮，采用的溶剂为干燥DMSO，去质子化试剂为NaH，侧链通过卤代物引入；

（4）双键还原反应：将化合物Ⅳ的烯酮双键被还原剂还原，得到化合物Ⅴ，即1-（叔丁基二甲基硅基氧）-7a-甲基-4-（2-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl）乙基）六氢-1H-茚-5(6)-酮；

（5）缩酮水解反应：将化合物Ⅴ在酸性条件下，缩酮水解得化合物Ⅵ，即1-（叔丁基二甲基硅基氧）-7a-甲基-4-（3-氧代丁基）六氢-1H-茚-5(6)-酮；

（6）关环反应：使化合物Ⅵ发生关环反应得到化合物Ⅶ，即3-（叔丁基二甲基硅基氧）-3a-甲基-3,3a,4,5,8,9,9a,9b-八氢-1H-环戊二烯并[a]萘-7（2H）-酮；采用的溶剂为甲醇，试剂为5个当量的NaOMe，反应需回流进行；

（7）取代反应：将化合物Ⅶ的烯酮α-位引入侧链，制得化合物Ⅷ，即3-（叔丁基二甲基硅基氧）-3a-甲基-6-（2-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl）乙基）-3,3a,4,5,8,9,9a,9b-八氢-1H-环戊二烯并[a]萘-7（2H）-酮；该步反应条件同步骤（3）；

（8）缩酮水解反应：将化合物Ⅷ在酸性条件下，缩酮水解得化合物Ⅸ，即3-（叔丁基二甲基硅基氧）-3a-甲基-6-（3-氧代丁基）-3,3a,4,5,8,9,9a,9b-八氢-1H-环戊二烯并[a]萘-7（2H）-酮；该步反应条件同步骤（5）；

（9）关环反应：将化合物Ⅸ发生关环反应，得化合物Ⅹ，即雌甾-4,9-二烯-17-（叔丁基二甲基硅基氧）-3-酮；该步反应过程同步骤（6），但采用的溶剂为甲苯与叔丁醇的混合液，试剂为催化量的KOtBu、NaOtBu，反应在室温条件下进行；

（10）羟基脱保护反应：将化合物Ⅹ在THF中、四正丁基氟化铵条件下脱除五元环二甲羟基上的硅保护基得到化合物Ⅺ，即雌甾-4,9-二烯-17-羟基-3-酮；

（11）羟基氧化反应：化合物Ⅺ五元环中的二级羟基经氧化剂氧化得到最终产物化合物Ⅻ，即雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮。

2.如权利要求1所述雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的溶剂为甲醇或乙醇；还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠中的任意一种，其中，还原剂的用量为1.5~3当量。

3.如权利要求1所述雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，其特征在于步骤（2）中制备化合物Ⅲ的具体制备步骤为：将化合物Ⅱ溶于溶剂，0℃下依次加入有机碱和硅试剂，然后将反应温度升至室温，进一步反应18h，TLC监测反应终点，原料消失后，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，EtOAc萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥；减压浓缩后经SiO2柱层析分离纯化得到化合物Ⅱ；其中所述有机碱为三乙胺、咪唑、2,6-二甲基吡啶或DMAP；所述的硅试剂为叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯或叔丁基二甲基氯硅烷；所述的溶剂为DMF或二氯甲烷，其中，有机碱的用量为1~5当量；硅试剂的用量为1~2当量。