[发明专利]6A,6D-双官能化β环糊精衍生物的合成方法

说明书

本发明公开了一种6A,6D‑双官能化β环糊精衍生物的合成方法，包括以下步骤：1)在无水DMF中，在NaH存在下，将6A,6D‑二脱氧‑6A,6D‑二碘‑β‑环糊精(1)与1‑硫代过‑O‑乙酰基‑β‑D‑半乳糖进行搅拌反应；2)除去溶剂，再用NaOMe处理，得到β环糊精衍生物(2)。本发明提供了半乳糖基和乳糖基修饰的半乳糖基和乳糖基修饰的6A,6D‑双官能化β环糊精衍生物的合成方法，该方法简单易操作，产率高，将该半乳糖基和乳糖基修饰的6A,6D‑双官能化β环糊精衍生物用作药物载体，可以提高肝癌药物的靶向能力、溶解度和稳定性，具有潜在的应用价值。

技术领域

本发明涉及碳水化合物合成技术领域，涉及共轭6A,6D-双官能化β环糊精衍生物的合成方法，更具体地，涉及6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精的合成方法。

背景技术

目前，在化疗过程中，存在肿瘤治疗中非特异性靶向肿瘤的问题，这是由于患者对化疗方案反应不良和严重的全身毒性反应所致。这一结果的主要原因是由于这些药物的治疗指数低，也由于药物在肿瘤细胞内的生物利用度低。因此，有必要找到增加抗癌药物的肿瘤靶向的能力，改善其吸收运输方式和在体内的稳定性，在提高其有效性的同时减少全身性不良反应。通常这些目标是通过物理或化学方法将药物缀合到载体上来实现的。

设计和合成以癌细胞为靶点的药物载体的主要目的是提高药物的系统水溶性和稳定性，从而提高癌症药物的疗效和安全性。环糊精-环状的碳水化合物，具有亲水性外表面和亲脂性空腔，水溶性和生物相容性，大量的文献证实它们可以作为药物载体使用。它们通过非共价相互作用将药物分子结合到其疏水腔的内在能力，在靶向药物递送领域引起了极大的研究热潮。当一个药物作为客体分子部分或全部包含在宿主腔内时，通常形成一个包合物，这种特性有助于改善药物在水介质中的溶解度，并且在进入靶器官或组织之前减少药物暴露于降解机制中。

线性寡糖参与细胞膜表面上的许多显着的生理学和病理学识别现象，例如细胞-细胞相互作用，细胞-细菌或细胞-病毒粘附，细胞增殖或细胞分化。D-半乳糖对存在于肝细胞上的凝集素和半乳糖受体(去唾液酸糖蛋白受体)具有高的亲和力。预计如果半乳糖相关的寡糖部分与β-环糊精化学连接并且所得化合物用作靶向肝癌细胞的药物载体，那么这些连接的分子可以进一步增加药物的靶向效力，水溶性和稳定性。

单官能化的环糊精衍生物已经被广泛研究作为潜在的癌症治疗药物载体，各种亲水性和疏水性的离子环糊精衍生物已经被开发利用作为药物载体提高药物的疗效。但是，尚未有将改性的双缀合的β-环糊精用作位载体的相关报导。

因此，有必要找到更有效的合成6A,6D-双官能化β环糊精衍生物的方法。

发明内容

本发明的目的是提供了半乳糖基和乳糖基修饰的6A,6D-双官能化β环糊精衍生物的合成方法，该方法简单易操作，产率高，将该6A,6D-双官能化β环糊精衍生物用作药物载体，可以提高肝癌药物的靶向能力、溶解度和稳定性。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种6A,6D-双官能化β环糊精衍生物的合成方法，包括以下步骤：

1)在无水DMF中，在NaH存在下，将6A,6D-二脱氧-6A,6D-二碘-β-环糊精(1)与1-硫代过-O-乙酰基-β-D-半乳糖进行搅拌反应；

2)除去溶剂，再用NaOMe处理，得到β环糊精衍生物(2)。

优选的，6A,6D-二脱氧-6A,6D-二碘-β-环糊精、NaH、1-硫代过-O-乙酰基-β-D-半乳糖和NaOMe的当量比为1:1-3:1-3:0.5。