[发明专利]一种用于治疗心率不齐药物中间体的合成方法

说明书

本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种用于治疗心率不齐药物中间体的合成方法；本发明采用氨气、丙烯酸酯和2‑丁烯酸为原料，共经过6个步骤，得到目标产物，其中，步骤二为首先采用氨气和丁烯酸酯反应制得伯胺化合物2，然后步骤三为采用丙烯酸酯和化合物2反应制得化合物3，最后通过双酯合成法合成目标产物，整个路线产率高达到40%以上。

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种用于治疗心率不齐药物中间体的合成方法。

背景技术

哌啶酮及其衍生物是哌啶衍生物中非常重要的成员，一般情况下指4-哌啶酮。哌啶酮的分子结构中不但有氮原子和羰基可用来作为活性位点，同时羰基的引入使其邻位上的两个亚甲基也变得活泼，因此以哌啶酮为母体可以引发许多有机反应，由此派生出许多实用的医药、农药和化工中间体。

结构式为的化合物，具有治疗心律不齐的疗效。

当该治疗心率不齐的药物结构式中L为氢、环己基、2-羟基环己基等，R为氢、甲基或甲氧基；Ar为2,6-二甲基苯基或6-甲基-2-氯苯基。当R为2位的甲基时，2-甲基-4-哌啶酮可作为合成该化合物的中间体。本发明的旨在研究该治疗心率不齐药物中间体的合成方法。

哌啶酮的合成方法有还原法和环合法两种，其中还原法原料成本高，步骤少；环合法原料成本低，合成步骤多。在环合法中原料成本最低的为双酯合成法，其反应化学式如下：

其中，R1为烷基或苄基，R,R2,R3,R4,R5一般为氢或烷基。由于此路线起始原料廉价易得，反应操作简单，目前已得到推广，用于合成一系列的含有4-哌啶酮结构的化合物。R1为烷基或苄基时，所用原料为烷基或苄基取代的伯胺，R1为氢时，原料为氨气；但R1一般为乙基或甲基；R2,R3,R4,R5一般为氢或烷基。该方法若原料为对称性双酯，最简单的情况是R2,R3,R4,R5均为氢，此时则可用氨或伯胺与丙烯酸酯经过加成反应得到。伯胺如甲胺、丙胺、苄胺等与丙烯酸酯经过加成反应制备含有双酯基的叔胺操作简单，条件温和，且产率较高。一般常温反应数小时后，经常压蒸馏或减压蒸馏即可得到纯品。

但该方法的缺陷在于：当原料为不对称性双酯时，如果再通过伯胺如甲胺、丙胺、苄胺等与相应的两种不同烯酸酯A和B的混合物经过加成反应制备含有双酯基的叔胺，则由于存在多种副产物，如伯胺与A生成的双酯基的叔胺、伯胺与B生成的双酯基的叔胺，因此目标不对称性双酯产率极低，进而使得目标哌啶酮产物产率极低。

发明内容

为解决上述问题，本发明的目的在于提供一种用于治疗心率不齐药物中间体的合成方法，其采用氨气、丙烯酸酯和2-丁烯酸酯为原料，通过双酯合成法合成目标产物，产率较高。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：一种用于治疗心率不齐药物中间体的合成方法,所述用于治疗心律不齐药物中间体为2-甲基-4哌啶酮；其合成方法包括如下步骤：

步骤一：反-2-丁烯酸与乙醇通过酯化反应得到化合物1；

步骤二：化合物1与氨气通过加成反应得到化合物2；

步骤三：化合物2与丙烯酸乙酯通过加成反应得到化合物3；

步骤四：化合物3与氯甲酸乙酯反应对胺基进行保护，得到化合物4；