[发明专利]超临界二氧化碳膨胀溶液结晶制备脂质纳米粒的方法

说明书

本发明提供一种超临界CO₂膨胀溶液结晶制备脂质纳米粒的方法，该方法包括步骤：将配方量的脂质、稳定剂、模型药物溶解于溶剂中形成脂质溶液，通入超临界CO₂在设定的压力、温度条件下膨胀脂质溶液，通过喷嘴快速喷射至水相介质中，经冷却结晶形成脂质纳米粒混悬液，CO₂溶解并除去脂质纳米粒混悬液中的残余溶剂，获得脂质纳米粒。该方法通过控制脂质的晶型特征与晶型转化，抑制脂质由α晶型向β晶型转变的结晶过程，有效地避免了因脂质晶型转化而产生的药物挤出与纳米粒团聚效应，有利于提高纳米粒载药稳定性，并保持纳米尺度均匀分布，为超临界CO₂介质中脂质纳米粒组装提供了一条新途径。

技术领域

本发明属于化学工程领域，具体涉及超临界CO₂膨胀溶液结晶制备脂质纳米粒的方法。

背景技术

脂质纳米粒(solid lipid nanosparticles，SLNs)系指以可生物降解的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒，是极有发展前途的新型药物传递载体。脂质纳米粒优点在于，毒性低、生物相容性好，制剂安全，降低或减少药物对正常组织的损害，特别适合注射给药。

但脂质纳米粒也存在缺陷：脂质在结晶过程，脂质经历由α-晶型向-β晶型的完美结晶过程，容易将药物从晶格中挤出，造成载药不稳定问题。同时，脂质在晶型转化过程中产生脂质表面暴露，脂质纳米之间容易相互融合，造成团聚现象，产生粒度分布不均、载药量低、稳定性差等问题，限制了脂质纳米粒在药物载体中的应用。

脂质纳米粒的制备方法有薄膜分散法、薄膜-超声波分散法、熔融法、冻融法、注入法、逆相蒸发法、复乳法等，而传统制备方法难以精确控制脂质的结晶过程。因此，寻找一种能够精确调控脂质纳米粒结晶的新方法，抑制脂质由α晶型向β晶型的转化，是提高脂质纳米粒的载药稳定性，并保持纳米尺度均匀分布的关键。

超临界流体是一种环境友好的介质，已用于脂质体等制备。中国专利“一种纳米叶酸脂质体及其超临界二氧化碳制备方法”(CN201310727241.1)，“超临界二氧化碳制备纳米熊果苷脂质体的方法” (CN201310607897.X)，采取超临界萃取/孵育方法制备脂质体，重点在于脂质体粒径与溶剂残留控制。发明人利用改进的超临界快速膨胀技术制备了苍术酮脂质体(苍术酮脂质体及其制备方法，CN 20091018872.6)，超临界微乳技术制备了纳米脂质体(超临界CO2流体制备纳米脂质体的方法，CN 201010297180.6)。

脂质纳米粒与脂质体性质不同，脂质纳米粒的结晶控制是决定纳米粒的药学稳定性之关键。在前期研究基础上，发明人将CO₂膨胀溶液与脂质结晶结合起来，为脂质纳米粒的组装提供了一条新途径。具体过程为：将CO₂通入脂质溶液中，使脂质溶液膨胀，破坏脂质晶格排列，降低脂质结晶度，促使脂质晶型无定形化。超临界液体经快速膨胀减压后，再通过喷嘴雾化喷射进水相介质中，脂质结晶固化，获得分散性好、粒度分布均匀的脂质纳米粒子。

对比传统方法，超临界CO₂结晶制备脂质纳米粒的优势在于脂质结晶过程的精细调控。通过调节超临界CO₂参数来控制脂质的膨胀过程，进一步控制脂质的晶型特征与晶型转化，抑制脂质由α晶型向β晶型转变的结晶过程，有效地避免了因脂质晶型转化而产生的药物挤出与纳米粒团聚效应，有利于提高纳米粒载药稳定性，并保持纳米粒度均匀分布。从而为超临界CO₂介质中的脂质纳米粒组装提供了一条新途径，具有技术与应用的新颖性和创造性。

发明内容

本发明目的在于提供一种制备脂质纳米粒的方法。

根据本发明的目的，具体而言，该方法利用超临界CO₂膨胀脂质溶液，抑制脂质由α晶型向β晶型转变的结晶过程，避免因脂质晶型转化而产生的药物挤出与纳米粒团聚效应，以解决现有技术制备的脂质纳米粒中药物突然释放与纳米粒团聚不足之处。本发明所述制备脂质纳米粒的方法，包括以下步骤：