[发明专利]含OTU功能域去泛素化酶7B在制备治疗脂肪肝及相关疾病药物中的应用

说明书

本发明公开了含OTU功能域去泛素化酶7B在制备治疗脂肪肝及相关疾病药物中的应用。本发明以正常人肝细胞L02细胞系、OTUD7B过表达L02细胞系、小鼠原代肝细胞、OTUD7B过表达小鼠原代肝细胞为实验对象，通过棕榈酸、油酸联合诱导的脂肪肝细胞模型，油红O染色结果显示，在相同的棕榈酸、油酸联合刺激下，与L02细胞相比，OTUD7B过表达L02细胞中红色脂肪滴的面积显著减小。同样的油红O染色结果趋势也在OTUD7B过表达的小鼠原代肝细胞中观察到，表明OTUD7B过表达对棕榈酸、油酸联合诱导的脂质堆积具有明显的抑制作用。因此，OTUD7B具有抑制肝脏脂质蓄积，保护肝脏的功能。

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种去泛素化酶OTUD7B在脂肪肝中的功能和应用，以及OTUD7B作为靶基因在制备预防、缓解和/或治疗脂肪肝的药物中应用。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病常常导致肝脏的功能紊乱，并且与糖尿病及胰岛素抵抗等代谢性疾病有着重要的联系。在部分非酒精性脂肪肝病的患者中，将逐渐发展成为非酒精性脂肪性肝炎，肝硬化及最后发展为肝细胞性肝癌或者肝衰竭。在因肝病死亡的患者中，患有非酒精性脂肪性肝病的患者的死亡率较之未患该病的患者增加了近10倍。同样在因心脑血管疾病死亡的患者中，同时患有非酒精性脂肪性肝病的患者的死亡率较之未患该病的患者增加了近2倍。不仅如此，非酒精性脂肪性肝病与2型糖尿病，肥胖，胰岛素抵抗以及高脂血症等代谢性疾病有着密切的联系[1]。

肝脏在脂质代谢中有着重要的作用，外周脂肪组织动员产生的游离脂肪酸主要是转运至肝脏进行代谢，通过肝细胞线粒体中的氧化磷酸化和β氧化给机体提供能量。脂质代谢出现任何异常，例如脂质摄入过多，线粒体功能障碍，肝细胞合成游离脂肪酸和甘油三酯增多等都将导致肝细胞的脂肪变性，并最终发展为非酒精性脂肪性肝病。在肝脏中，抑制肝细胞发生脂肪变性，或者减缓肝细胞脂肪变性的进程，对非酒精性脂肪性肝病的预防和治疗有着重要的作用。

含OTU功能域去泛素化酶7B(OTU Deubiquitinase 7B,OTUD7B)是一种去泛素化酶，含有OTU结构域，是OTU去泛素化酶家族中的一种，主要并且是唯一作用于Lys11位点的OTU去泛素化酶家族成员[2]。OTUD7B对体内多种代谢及炎症反应有调节作用。OTUD7B通过去泛素化作用对包括TNF和白细胞介素等多种细胞因子的调节，从而对炎症反应和NF-κB通路起调控作用[3-5]。肿瘤坏死因子受体相关因子2(TRAF2)是NF-κB信号转导途径中的一员，具有E3泛素连接酶活性，与OTUD7B在体内对mTORC1和mTORC2的稳态进行调节，并能够影响体内的AKT信号通路的活性，最终影响肿瘤的发生发展[6]。与此同时，OTUD7通过去泛素化维持HIF1α和HIF2α的稳定，防止其降解[7-8]，HIF1α是重要的低氧感受器，调节细胞在低氧条件下的代谢的应激反应[9]。

参考文献：

[1]Hardy T,Oakley F,Anstee QM,Day CP.Nonalcoholic Fatty LiverDisease:Pathogenesis and Disease Spectrum.Annu Rev Pathol 2016；11:451-496.

[2]Mevissen TET,Kμlathu Y,Mμlder MPC,et al..Molecμlar basis of Lys11-polyubiquitin specificity in the deubiquitinase Cezanne.NATURE 2016；538(7625):402.

[3]Enesa K,Zakkar M,Chaudhury H,et al..NF-κB Suppression by theDeubiquitinating Enzyme Cezanne.J BIOL CHEM 2008；283(11):7036-7045.