[发明专利]OTUB2及其抑制剂在制备治疗脂肪肝及相关疾病药物中的应用

说明书

本发明公开了OTUB2及其抑制剂在制备治疗脂肪肝及相关疾病药物中的应用。本发明以L02细胞为实验对象，分别构建OTUB2过表达和OTUB2敲低L02细胞模型，然后经过棕榈酸/油酸（PA/OA）刺激后，进行油红O染色。染色结果表明：与phage对照组相比，OTUB2过表达组染色加深，OTUB2敲低组染色变浅。这表明OTUB2基因过表达后，会促进脂肪堆积，加剧脂肪肝的发生；而OTUB2基因敲除后，会抑制脂肪堆积，能够改善脂肪肝的发生。因此，OTUB2为研制预防、缓解和/或治疗脂肪肝及相关疾病的药物提供靶标。

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种去泛素化酶OTUB2作为药物靶标在筛选治疗脂肪肝药物中的应用，以及OTUB2的抑制剂在制备预防、缓解和/或治疗脂肪肝及相关疾病的药物中应用。

背景技术

随着人们生活水平的不断提高，饮食结构也发生了很大的变化，逐渐趋向于高蛋白、高脂肪。肝脏在机体脂肪代谢中占有重要地位，其参与脂质代谢过程中的多个重要环节，包括脂肪酸的摄取与合成，脂质的加工、贮存、氧化分解及输出。当肝脏获得脂肪酸的量超过其处理能力，造成脂质以甘油三酯的形式沉积于肝细胞内，导致肝细胞脂肪变性，成为单纯性肝脏脂肪变性、进而发展成为非酒精性脂肪性肝炎，部分患者可进展为肝纤维化、肝硬化、甚至肝癌。近年来，脂肪肝的发病率日益增高，发病群体也日趋年轻化，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝脏疾病。目前，尚无防治脂肪肝的特效药物。所以寻找制备预防、缓解和/或治疗脂肪肝疾病的药物的新靶点，就显得尤为重要。

OTUB2(OTU deubiquitinase,ubiquitin aldehyde binding 2)属于去泛素化酶OTU家族成员，含有OTU结构域，具有去泛素化酶活性^[1][2]。在免疫炎症反应中，它可以负调控由病毒诱导的Ⅰ型干扰素信号通路，当OTUB2表达量增多时，会通过对TRAF3/6的去泛素化，来抑制病毒激活的NF-κB信号通路^[3]。近年来，不断有研究证实OTUB2在DNA损伤修复中也发挥了重大作用。如在DNA双链断裂(DDR)早期应答中，OTUB2可以抑制由RNF8(E3泛素连接酶，当DNA双链断裂时，可以招募DDR因子，诱发染色质重塑，使细胞得以存活)介导的L3MBTL1泛素化以及Lys 63-连接泛素链的形成，从而可以轻微调整DNA双链断裂引发的泛素化的速度，以便细胞选择更合适的DNA损伤修复途径^[4]。此外，也有研究表明，OTUB2的消耗，也可以短暂的激活G2检查点，从而降低细胞对衰老的敏感性。但OTUB2在脂肪肝中的作用目前暂未报道。

参考文献：

[1].Nanao M H,Tcherniuk S O,Chroboczek J,et al.Crystal structure ofhuman otubain 2[J].EMBO Rep,2004,5(8):783-788.

[2].Komander D,Barford D.Structure of the A20OTU domain andmechanistic insights into deubiquitination.[J].Biochem J,2008,409(1):77-85.

[3].Li S,Zheng H,Mao A P,et al.Regulation of Virus-triggeredSignaling by OTUB1-and OTUB2-mediated Deubiquitination of TRAF3and TRAF6[J].JBiol Chem,2010,285(7):4291-7.

[4].Kato K,Nakajima K,Ui A,et al.Fine-tuning of DNA damage-dependentubiquitination by OTUB2supports the DNA repair pathway choice.[J].Mol Cell,2014,53(4):617.