[发明专利]一种酮咯酸的合成工艺

说明书

本发明公开了一种酮咯酸的合成工艺，涉及医药合成技术领域，解决的技术问题为现有工艺会产生大量的液体和固体废料，不利于环境保护。本发明通过使用副物为水的双氧水作为氧化剂，且使用铁盐为催化剂，取代了大量的锰盐，每生产1kg酮咯酸，减少排放液体和固体废料3.5‑6.1kg，绿色环保；本发明直接使用苯甲酰氯为原料，减少一步反应，使合成工艺更加简单；本发明使用甲基叔丁基醚代替易燃易爆的乙醚，增加工艺生产安全性；本发明的合成工艺易于操作，工艺条件更容易控制，最终产品纯化和后处理简单。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，更具体地说，它涉及一种酮咯酸的合成工艺。

背景技术

酮咯酸的结构式如化学式1所示，是一种强效镇痛、中度抗炎作用的非甾体抗炎药，该药镇痛作用同吗啡相当，强于阿斯匹林、消炎痛及萘普生。与阿片类镇痛药相比，其优点是起效快、无成瘾性、无呼吸抑制作用。

其制剂酮咯酸氨丁三醇用于一切痛症，尤其癌症内脏痛，以及以往一切需用吗啡或哌替啶才能生效的各种疼痛症，还适用于短期消除创伤和术后疼痛、肿痛、剧烈痛及各种原因引起的疼痛。片剂或注射液可用于缓解中度至剧烈的术后疼痛，包括腹部、胸部、妇科、口腔、矫形及泌尿科手术。此外，亦可缓解急性肾胶痛、胆绞痛、牙痛、创伤痛、三叉神经痛。

化学式1

现有文献如《中国药物化学杂志》2002年第04期中镇痛药酮咯酸合成工艺的改进，《中国药物化学杂志》1995年03期中镇痛药酮咯酸合成方法的改进，合成路线如路线1所示。

路线1

上述文献中合成其关键二羧酸中间体都需要采用过量的高锰酸钾和醋酸锰，使用含锰的金属盐后，产生的工艺废水处理困难，产品颜色深，后处理需要采用活性炭或者硅胶多步脱色纯化，从而又产生废活性炭和废硅胶等固废。大量的液体和固体废料都不利于环境保护和绿色经济化学的理念，因此，需要提出一种新的方案以解决上述技术问题。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种酮咯酸的合成工艺合成工艺，通过使用副物为水的双氧水作为氧化剂，且使用铁盐为催化剂，取代了大量的锰盐，以解决上述问题，其具有不需要脱色、减少液体和固体废料、绿色环保的优点。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

一种酮咯酸的合成工艺，包括以下步骤：

步骤一，化合物3的合成：向反应瓶中加入吡咯、碘丙二酸二甲酯，再加入二甲亚砜和铁盐催化剂，在室温搅拌下将氧化剂滴加入应烧瓶中，滴加时间0.5-1小时，滴加完毕，继续搅拌反应，再加入二氯乙烷，分相，有机相用水洗涤两次，用干燥剂干燥，过滤，滤液浓缩至无液体流出，减压蒸馏出剩余的吡咯，得到的油状浓缩物即为化合物3；

步骤二，化合物4的合成：向反应器中依次加入化合物3、二氯乙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵，加热至45-60℃搅拌5-7小时，反应结束后，加入水搅拌洗涤三次，再将有机相减压浓缩至无液体流出，控制釜内温度45-60℃，得到油状物即为化合物4；

步骤三，化合物6的合成：向反应器中依次加入化合物4、二氯甲烷、无水氯化铝，冷却至0-10℃，搅拌下滴加苯甲酰氯，滴加完毕后，室温搅拌过夜，反应完毕后降温，控制温度0-20℃，滴加冰水，滴加结束，升温至20-25℃，搅拌静置分层，分出有机相，水相用第一有机溶剂萃取，合并有机相，并用水洗涤两次，再除去水相，留下有机相，将有机相减压浓缩至无液体流出，控制釜内温度45-60℃，浓缩得到油状物即为化合物6；