[发明专利]一种负载穿心莲内酯的核壳型海藻酸盐/聚丙烯酰胺微球及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种负载穿心莲内酯的核壳型海藻酸盐/聚丙烯酰胺微球及其制备方法和应用，属于药物新剂型制备技术领域。该微球由下述组分制成：海藻酸钠、聚丙烯酰胺、穿心莲内酯。本发明负载穿心莲内酯的海藻酸盐/聚丙烯酰胺微球的制备方法为静电液滴法，具有微球制备效率高、制备条件温和、微球尺寸可控、微球负载效率高、稳定性能好等优点，可广泛应用于医学应用领域。本发明制备的微球可用于治疗小儿肺炎、上呼吸道感染等疾病，具有免疫调节、抗肿瘤等功能，可以广泛应用于保健品、药品和生物医用材料等领域。

技术领域

本发明属于药物新剂型制备技术领域，涉及一种聚合物微球及其制备方法，具体涉及一种负载穿心莲内酯的核壳型海藻酸盐/聚丙烯酰胺微球及其制备方法和应用。

背景技术

穿心莲内酯(C₂₀H₃₀O₅)为爵床科植物穿心莲中提取得到的二萜内酯类化合物，是中药穿心莲的主要有效成分之一，化学结构式见图1A。穿心莲内酯具有解热、抗炎、抗病毒、保肝利胆等作用，临床上主要用于治疗上呼吸道感染、肺炎等疾病。穿心莲内酯为方棱形或片状结晶，无臭，味极苦，易溶于丙酮、甲醇、乙醇，在水中几乎不溶，熔点230～231℃。与其他常用上呼吸道感染治疗药物相比，穿心莲内酯的抗菌与抗病毒协同作用使之具有更佳的治疗效果，但因其口服苦极导致患者治疗依从性差，特别是在上呼吸道感染高发儿童人群中的治疗依从性极差。为了解决这一问题，目前开发的成熟剂型包括滴丸剂、混悬剂、片剂等，但仍不能很好地掩蔽苦味，而且现有剂型颗粒较大，单剂药物含量较高，不适于儿童(特别是婴幼儿)给药。

海藻酸钠(Sodium Alginate)是《中华人民共和国药典》(2015版)收录的药用辅料，它是从褐藻中提取的线性阴离子天然多糖，由α-L-古罗糖醛酸与其立体异构体β-D-甘露糖醛酸两种结构单元通过(1-4)糖苷键聚合而成的无支链线性嵌段共聚物，其化学结构式见图1B。研究表明，海藻酸钠可在温和条件下与Ca²⁺反应并形成生物相容性和机械强度优良的海藻酸钙凝胶，凝胶的三维网络孔结构为药物的负载与释放提供了物质基础。Ca²⁺引起海藻酸钠溶胶向凝胶态转变的机理是：1个Ca²⁺与2个GG段单元用过4个配位键形成具有2个六元环结构的稳定螯合物，即“蛋格”结构，如图1C所示。基本反应方程式如下：

2n Na+-Alginate+n Ca²⁺→n Ca²⁺-Alginate↓+2n Na+

海藻酸钙微球的制备方法主要有乳化法、界面聚合法、喷雾干燥法和静电场液滴法等。其中，乳化法、界面聚合法、喷雾干燥法存在微球产品粒径不均匀、单分散性差、药物包封率低且均一性差等共性问题，导致制剂中药物释放行为差异大。另外，有机溶剂残留也是影响产品质量的重要原因。采用静电场液滴工艺制备海藻酸钙微球，具有单分散性优异、粒径均匀可控、药物包封效率高且剂量可控、制备条件温和高效、无有机溶剂添加等优点，适于细胞及蛋白质、核酸等多种化合物的高效负载。静电场液滴工艺的基本原理是：在原料液端、凝固浴端分别加载电场的正极与负极。在电场力作用下，正极端的原料液在微流道出口能够克服溶液表面张力并以细小液滴形式高通量喷射而出，继而进入凝胶浴与Ca²⁺反应形成海藻酸钙凝胶珠。通过调节制备条件参数，凝胶珠粒径可在50～1000μm之间进行调控。

由于海藻酸钙凝胶的三维网络孔结构较为疏松，负载于其中的被包封组分易于向周围介质扩散，无法达到有效的控制释放效果。已有研究通常采用聚阳离子化合物(如聚赖氨酸、壳聚糖)与海藻酸钙微球反应，通过聚电解质络合反应在微球表面形成一层选择性半透膜，达到限制微球中被包封组分向外界介质扩散、或使其以受控制的速率向外界释放的目的。尽管这种聚电解质薄膜能有效屏蔽微球中被包封细胞的泄漏并控制蛋白质、核酸、多糖等大分子组分的释放速率，但对小分子组分并无理想的控释能力，因而，采用传统的聚赖氨酸/海藻酸钙或壳聚糖/海藻酸钙微球不能达到对被包封穿心莲内酯的掩味效果。

发明内容