[发明专利]白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B成员4在制备预防、缓解和/或治疗心肌肥厚药物的应用

说明书

本发明公开了白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B成员4在制备预防、缓解和/或治疗心肌肥厚药物的应用。选用心脏特异性Cre小鼠和心脏特异性LILRB4基因敲除小鼠，手术组给予主动脉弓缩窄手术，对各组小鼠进行心脏心肌肥厚、纤维化及心功能的测定，表明敲除LILRB4基因所致的LILRB4缺陷显著恶化心肌肥厚、纤维化及心功能。通过重组腺病毒构建AdshLILRB4及AdLILRB4感染SD乳鼠原代心肌细胞，予以Ang II刺激构建心肌细胞肥大模型，LILRB4过表达病毒显著抑制心肌细胞肥大，心肌细胞表面积减小，LILRB4干扰病毒的结果则相反。LILRB4具有抑制心肌肥厚及其纤维化，改善心功能的作用。

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B成员4(leukocyte immunoglobulin like receptor B4，LILRB4)在治疗心肌肥厚中的功能和应用，具体是在制备抗心肌纤维化和/或预防、缓解和/或治疗心肌肥厚的药物中的应用。

背景技术

心肌肥厚是心肌细胞应对神经体液因子刺激及机械应力负荷改变所做出的适应性代偿反应，是一个复杂并伴有众多因素参与调节的动态过程，同时也是高血压病、瓣膜病、心肌梗死、心肌病等大多数心血管疾病发生发展中所需要共同经历的病理过程[1]。心肌肥厚是心脏对血流动力学负荷、血管紧张素、生长因子以及激素等多种心血管刺激因素所做出的适应性代偿反应，能够使心室壁压力降低，维持甚至能够提高心脏排血量；然而长期的应激将会导致持续性病理性心肌肥大，并伴随有心脏形态和功能上的恶化，表现出炎症、纤维化及异常基因表达等变化。持续的心肌肥厚能导致扩张型心肌病、心力衰竭甚至猝死，因此心肌肥厚明显增加了心力衰竭的发病率和病死率，已经成为了心力衰竭等心血管疾病的独立危险因素及不良预后的信号[2]。近几十年来，随着我国人民生活水平的提高，饮食习惯随之改变，高血压、冠心病等常见心血管疾病的发病率不断提高，心肌肥厚继而导致的室性心律失常、心源性猝死、心肌缺血及心力衰竭等心血管事件的发生率正在逐年上升，较之前提高了6-10倍[3-5]。近年来，全世界众多学者对心肌肥厚的发生发展机制开展了大量研究，发现了一些参与心肌肥厚病理生理过程的关键基因及重要信号传导通路，并且对其中的可干预因素进行了深入研究[6-8]。然而，心肌肥厚的发生发展机制至今仍未完全明确，现有的研究及发现在临床实践中仍具有一定的局限性，尚不能形成真正有效的针对心肌肥厚的防治措施。因此，发现参与心肌肥厚的特异性分子及信号传导通路，对进一步系统阐明心肌肥厚发生发展机制，从细胞分子水平对心肌肥厚进行调控，探索新的防止心肌肥厚的治疗靶点，具有非常重要的理论和实践意义。

免疫球蛋白超家族(IgSF)受体是巨噬细胞表面的一类重要受体，参与了多种巨噬细胞诱导的免疫性疾病，并在移植排斥反应中发挥重要作用。IgSF受体可传导抑制性或兴奋性信号，使巨噬细胞的功能上调或下调，从而保持免疫系统的内稳态及产生有效的免疫应答[9]。细胞免疫球蛋白样受体(LILR)属于IgSF家族，可与主要组织相容性复合体(MHC)Ⅰ类或相关分子结合，表达于淋巴细胞及骨髓细胞膜表面。LILR含有5个抑制性受体(LILRB1-LILRB5)、3个兴奋性受体(LILRA1-LILRA3)，这些受体在胞外有2-4个IgSF结构域，而胞质区含有酪氨酸残基，可磷酸化并发挥生物学作用[10]。LILRB4也称为ILT3、LIR-5、CD85k，由染色体19q 13.4编码。既往的研究报道，LILRB4主要参与免疫调节，并且与器官移植排异，肿瘤以及自身免疫性疾病发生发展密切相关[11]。但目前为止，尚未见LILRB4在病理性心肌肥厚中作用的相关报道。

参考文献

1.Heineke J,Molkentin JD.Regulation of cardiac hypertrophy byintracellular signalling pathways.Nat Rev Mol Cell Biol.2006；7(8):589-600.

2.Hill JA,Olson EN.Cardiac plasticity.N Engl J Med.2008；358(13):1370-1380.