[发明专利]腺苷单磷酸AMP复合物及其在制备肿瘤靶向纳米递药系统中的应用

说明书

本发明属药学领域，涉及AMP复合物及其在制备肿瘤靶向纳米递药系统中的应用。本发明制备了腺苷单磷酸(Adenosine monophosphate，AMP)修饰的药物和高分子载体材料及其在用于构建肿瘤影像和靶向治疗的递药系统中的应用，经试验结果显示，AMP复合物能够跨越脑毛细血管内皮细胞并被肿瘤组织特异性摄取，具有良好的脑内递送与肿瘤靶向和影像功能；AMP修饰高分子载体材料所构建的纳米递药系统如脂质体、聚合物胶束、聚合物圆盘、纳米粒等可跨越血‑脑屏障入脑并靶向肿瘤，显著提高抗肿瘤药效。本发明的AMP修饰的药物和纳米递药系统对脑肿瘤靶向效果优势显著，在肿瘤的靶向诊断与治疗中具备良好的应用前景。

技术领域

本发明属药学领域，涉及AMP复合物及其在制备肿瘤靶向纳米递药系统中的应用。具体涉及可介导腺苷A₁受体跨血-脑屏障并靶向肿瘤的腺苷单磷酸(AMP)修饰的药物复合物和修饰的纳米递药系统，所构建的纳米递药系统包括脂质体、聚合物胶束、聚合物圆盘、纳米粒等可用于脑肿瘤或外周肿瘤的诊断和靶向治疗。

背景技术

现有技术公开了血-脑屏障(BBB)是脑毛细血管所独具的特征性结构，能够对透过周围血管的物质起到屏障作用，从而维持脑组织内环境稳定，起到保护脑组织的作用。BBB同时也可以限制药物从血液向脑转运，使得几乎所有大分子和约98％的小分子药物难以入脑，成为治疗脑部疾病的障碍。例如，由于脑部肿瘤生长初期BBB完整，即使到了中后期，脑肿瘤细胞向外浸润处始终存在BBB，导致临床治疗脑部肿瘤的药物很少，目前一线药物仅有替莫唑胺。所以，构建跨BBB的脑内递药系统以增加药物在脑内的传递效率成为治疗脑部疾病的关键所在。

有研究公开了BBB上存在腺苷A₁受体，它调节BBB的渗透性，Margaret S.Bynoe报道腺苷A₁受体的激活可以增强大分子物质入脑，敲除A₁受体的小鼠在A₁受体激动剂的作用下，不能增强大分子物质入脑；同时，腺苷A₁受体在若干肿瘤细胞中过量表达。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供新的AMP复合物及其在制备肿瘤靶向纳米递药系统中的应用，本发明利用A₁受体激动剂腺苷单磷酸(AMP)修饰药物、高分子载体材料及构建其纳米递药系统并对药物进行包载，使药物可以跨BBB以及靶向肿瘤细胞，实现对脑部肿瘤和外周肿瘤靶向诊治的效果。

发明内容

本发明的目的是基于现有技术的研究基础，提供新的AMP复合物及其在制备肿瘤靶向纳米递药系统中的应用，本发明利用A₁受体激动剂腺苷单磷酸(AMP)修饰药物、高分子载体材料及构建其纳米递药系统并对药物进行包载，使药物可以跨BBB以及靶向肿瘤细胞，实现对脑部肿瘤和外周肿瘤靶向诊治的效果。

本发明中尤其涉及AMP修饰的诊断和治疗药物复合物、修饰的高分子载体材料及其所构建的纳米递药系统，实现药物对脑部肿瘤和外周肿瘤的靶向诊疗。

本发明中，利用AMP分子中磷酸根或经二胺化合物衍生化后，与含氨基或羧基的影像物质，如荧光素Fluorescein，近红外染料Cy7、IR820、DiR，磁共振影像剂Gd-DTPA，放射影像剂^99mTc-DTPA，反应形成复合物；

本发明的实施例中，利用腺苷单磷酸通过分子中磷酸根或经二胺化合物衍生化后，与含有氨基或羧基基团的影像物质反应，获得AMP-X复合物；其中X是荧光物质Fluorescein，近红外染料Cy7、IR820、DiR，磁共振影像剂Gd-DTPA，放射影像剂^99mTc-DTPA，可用作脑部肿瘤或外周肿瘤的影像诊断和示踪；