[发明专利]一种盐酸美金刚的合成工艺改进方法

说明书

本发明公开了一种盐酸美金刚的合成工艺改进方法，以1,3‑二甲基金刚烷为原料，经溴化反应，水解反应得到3,5‑二甲基‑1‑金刚烷醇，所述3,5‑二甲基‑1‑金刚烷醇经氯化反应得到1‑氯‑3,5‑二甲基金刚烷，所述1‑氯‑3,5‑二甲基金刚烷经铵化反应、酸解、成盐，生成目标产物盐酸美金刚，其中所述溴化反应中1,3‑二甲基金刚烷与溴素反应摩尔比为1:1.1，在二氯乙烷中进行反应，水解反应后，将有机相进行分离，洗涤除溴以及洗涤干燥，所得溶液直接用于下一步反应。本发明提供的改进方法可以提高收率，增加反应安全性以及减少废料废水。

技术领域

本发明涉及一种盐酸美金刚的合成工艺改进方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

盐酸美金刚是由德国Merz公司研制的治疗痴呆症药物，是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗药，可非竞争性阻滞NMDA受体，降低谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋，防止细胞凋亡，改善记忆，是新一代改善认知功能的药物。2002年2月，欧洲专利药品委员会(CPMP)批准其用于中、重度阿尔茨海默病患者的治疗，同年8月在德国上市， 2003年10月17日被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于治疗中、重度阿尔茨海默病患者。进一步的研究表明，盐酸美金刚对轻、中度阿尔茨海默病患者也有效。阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)，又称老年性痴呆，是老年人的常见病之一，主要表现为记忆力减退及识别能力障碍等，是一种渐进性的神经功能退行性变性疾病。盐酸美金刚被批准用于治疗阿尔茨海默病。

盐酸美金刚最新的合成路线如下，如Organic Process Research& Development2007,11,268-269；专利CN102942490：

由1,3-二甲基金刚烷与溴素反应制得3,5-二甲基-1-金刚烷醇，与浓盐酸反应得到1-氯-3,5-二甲基金刚烷，再与甲酰胺反应得到N-甲酰基-3,5-二甲基 -1-金刚烷胺，浓盐酸条件下得到盐酸美金刚。

该方法中第一步反应中溴素用量较大，溴素与1,3-二甲基金刚烷的摩尔比为2:1，多余的溴素处理后会产生较多的溴化物副产物，且使用乙醚作为萃取溶剂，安全性低；第二步反应使用浓盐酸收率偏低(80％)，浓盐酸中含有较多的水，影响反应向正方向进行；第三步后处理中采用氯仿为溶剂萃取，氯仿具有较大毒性；第四步中收率仅为74％，浓盐酸中含有较多的水,较多产品溶于水中无法析出。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种可以提高收率，增加反应安全性，减少废料废水的盐酸美金刚的合成工艺改进方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种盐酸美金刚的合成工艺改进方法，以1,3-二甲基金刚烷为原料，经溴化反应，水解反应得到3,5-二甲基-1-金刚烷醇，所述3,5-二甲基-1-金刚烷醇经氯化反应得到1-氯-3,5-二甲基金刚烷，所述1-氯-3,5-二甲基金刚烷经铵化反应、酸解、成盐，生成目标产物盐酸美金刚，其中所述溴化反应中1,3-二甲基金刚烷与溴素反应摩尔比为1:1.1，在二氯乙烷中进行反应，水解反应后，将有机相进行分离，洗涤除溴以及洗涤干燥，所得溶液直接用于下一步反应。

所述氯化反应采用氯化亚砜作为氯化剂进行反应。

所述氯化亚砜与所述1,3-二甲基金刚烷摩尔比为1.5:1。

所述铵化反应产物以二氯甲烷进行萃取分离。

所述目标产物分离采用醇类进行结晶分离。

所述目标产物分离采用无水乙醇进行结晶分离。