[发明专利]利用蛋白质聚集物的解离来诊断与异常蛋白质聚集或错误折叠相关之疾病的诊断试剂盒

说明书

本公开内容涉及利用蛋白质聚集物的解离来诊断与异常蛋白质聚集或错误折叠相关之疾病的诊断试剂盒，具体涉及一种诊断试剂盒，其能够基于对解离前后之聚集蛋白质的浓度分析，准确诊断与蛋白质的异常聚集或错误折叠相关之疾病或病症，包括由β‑淀粉样蛋白聚集引起的病症或疾病(例如阿尔茨海默病)以及由其他蛋白质聚集引起的病症或疾病。

本申请是申请日为2014年4月25日、申请号为201480036335.7、发明名称为“利用蛋白质聚集物的解离来诊断与异常蛋白质聚集或错误折叠相关之疾病的诊断试剂盒”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本公开内容涉及一种血液诊断试剂盒，其能够基于对解离前后之聚集蛋白质的浓度分析，准确诊断与蛋白质的异常聚集或错误折叠相关之疾病或病症，包括由β-淀粉样蛋白聚集引起的病症或疾病(例如阿尔茨海默病)以及由其他蛋白质聚集引起的病症或疾病。

背景技术

神经元功能障碍和损伤可能是由有毒且易于聚集的蛋白质诱导的，许多神经系统病症都可以由这些病征体现。所述病症包括如肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、朊病毒病、多聚谷氨酰胺扩增疾病、脊髓小脑共济失调、脊髓和延髓肌肉萎缩、海绵状脑病、tau蛋白病变(tauopathy)、亨廷顿病或肌张力障碍。

引起这些疾病的有毒且易于聚集的蛋白质以及编码这些蛋白质的基因已经被鉴定。正常的代谢酶循环利用蛋白质，这产生了不间断的合成和降解循环。这些基因中的突变导致了错误折叠之蛋白质的异常累积和降解。已知这些错误折叠的蛋白质会导致神经元包含体(neuronal inclusion)和斑块(plaque)，其可指示神经元损伤。因此，对细胞机理的理解以及对降低、抑制和改善这些错误折叠之蛋白质所需的分子工具的鉴定是很重要的。此外，理解蛋白质错误折叠和聚集对神经元存活的影响使得能够开发出对这些病症合理且有效的治疗。

阿尔茨海默病，一种最常见的形式的痴呆(dementia)，是由神经元和突触的损伤引起的神经退行性病症，其归因于在脑中正常存在的β-淀粉样蛋白和tau蛋白的异常聚集导致分别形成淀粉样蛋白斑块(Aβplaque)和神经纤维缠结(neurofibrillary tangle)。

阿尔茨海默病是增龄性死亡的第三大原因，排在其之前的是脑血管疾病和癌症。已知由于该疾病的平均持续时间超过10年，因此，阿尔茨海默病给看护者造成了很大的负担，包括心理方面、经济方面和社会方面的负担。

β-淀粉样蛋白(特别是在阿尔茨海默患者的脑中发现的)是分泌酶(secretase)代谢产生的肽。取决于疾病的进展状况，β-淀粉样蛋白以单体(monomer)、寡聚物(oligomer)、前原纤维(proto-fibril)、原纤维(fbril)或斑块(plaque)形式存在。其中，已知呈现活跃的动态变化的寡聚物和前原纤维是损伤脑细胞的主要原因。

临床试验显示，在阿尔茨海默病症状发生之前的10至15年，脑中已出现β-淀粉样蛋白的异常聚集(Perrin RJ，Fagan AM，Holtzman DM，“Multimodal techniques fordiagnosis and prognosis of Alzheimer’s disease”，Nature.2009；461：916-22)。由于β-淀粉样蛋白能够以小的单体、二聚体或三聚体形式通过血脑屏障(blood-brainbarrier，BBB)中存在的RAGE和LRP而被运输通过血脑屏障，因此，血液中β-淀粉样蛋白的浓度变化可直接与阿尔茨海默病的进展相关。