[发明专利]一种化合物及其在制备预防/治疗自身免疫性疾病药物中的应用

说明书

本发明公开了一种化合物式（Ⅰ），其中R选自、或。本发明化合物式（Ⅰ）能够体外抑制IL‑12的产生，对HaCat细胞增值具有抑制作用，并且在SD大鼠胶原诱导类风湿性关节炎模型中表现出了优秀的活性。说明本发明化合物式（Ⅰ）可以作为制备预防/治疗自身免疫性疾病的候选药物进行更加深入的研发。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种化合物及其在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用。

背景技术

自身免疫性疾病是机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的一类疾病。目前国内外对IL-12家族的研究主要围绕自身免疫性疾病，如多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）、类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）、银屑病（psoriasis）等。

类风湿性关节炎是以关节滑膜慢性炎症为主的自身免疫性疾病，可引起关节肿痛，继而导致软骨破坏，引起关节畸形，最终出现不同程度的残疾。如不给予适当治疗，通常会导致关节破坏和畸形，并且影响到患者的生活质量。

银屑病俗称“牛皮癣”，是一种常见的易于复发的慢性炎症性皮肤病，特征性损害为红色丘疹或斑块上覆有多层银白色鳞屑。青壮年发病最多，男性发病多于女性。病因和发病机理未完全明确，研究发现，本病的发病与遗传因素、感染链球菌、免疫功能异常、代谢障碍及内分泌变化等有关。银屑病是复发性、难治性疾病，对患者造成极大的身体上和精神上的伤害。

IL-12是近年发现的一种细胞炎症因子，主要由T、B淋巴细胞和单核-巨噬细胞产生，具有多种炎症作用，促进T淋巴细胞IFN-γ的产生，抑制IL-10、IL-11等的合成，并且对TH前体细胞的TH 1分化必不可少，IL-12还可直接促进B淋巴细胞增生、分化，分泌自身抗体，诱导自身免疫性疾病发生。IL-12是由p35和p40两个亚基组成的p70异二聚体。有研究表明：老年RA患者PBMC细胞上清液 IL-12水平高于正常对照组，活动期又明显高于静止期，这提示IL-12参与类风湿性关节炎的发病过程，并且与RA活动度存在着一定关系，进一步说明RA中PBMC存在异常活化，处于激活状态，合成IL-12增高。从活动期RA IL-12水平高于静止期IL-12水平更充分说明与PBMC本身异常有关。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种化合物，其结构如式（Ⅰ）所示，

，

其中R选自、或。

*表示成键位置。

本发明的另一目的在于提供一种化合物式（Ⅰ）的合成路线：

。

本发明的另一目的在于提供一种化合物式（Ⅰ）的合成路线的合成步骤如下：

1）在低温下向氢化钠的溶液中逐滴加入环己醇，搅拌30分钟后，再通过注射器滴加2,4,6-三氯-3-甲基吡啶的THF溶液，升至室温搅拌2-5小时，再冷却至0℃，加饱和氯化铵水溶液以终止反应。经升温、稀释、洗涤之后，分离、萃取，干燥，过滤、浓缩之后再经硅胶柱色谱的纯化，得到化合物2；

2）在三颈烧瓶中装入乙醇、水和4-（氮杂环丁烷-3-基）硫代吗啉，冷却至约0℃，滴加化合物2的乙酸乙酯溶液，保持温度低于10℃。反应结束后，加冰水并搅拌，沉淀完全后滤出白色固体，经过洗涤、真空干燥，得化合物3；

3）在氮气吹扫下，将化合物3和一水合肼在二恶烷中的搅拌悬浮液煮沸，回流，经过后续处理得到化合物4；

4）将化合物4、相应的醛和催化量的乙酸在无水乙醇-乙酸乙酯混合物加热直至形成澄清溶液，反应完成后冷却至30℃并过滤。经过后续处理得到粗产品后，将其在无水乙醇溶液中继续加热回流冷却析晶得到纯度大于99.5%的最终产品。