[发明专利]一种化合物及其在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用

说明书

本发明公开了一种化合物式（Ⅰ），其中R选自或。本发明化合物式（Ⅰ）能够体外抑制IL‑12的产生，并且在SD大鼠胶原诱导类风湿性关节炎模型中表现出了优秀的活性。说明本发明化合物式（Ⅰ）可以作为制备预防和/或治疗类风湿性关节炎的候选药物进行更加深入的研发。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种化合物及其在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用。

背景技术

类风湿性关节炎是以关节滑膜慢性炎症为主的自身免疫性疾病，可引起关节肿痛，继而导致软骨破坏，引起关节畸形，最终出现不同程度的残疾。如不给予适当治疗，通常会导致关节破坏和畸形，并且影响到患者的生活质量。

IL-12是近年发现的一种细胞炎症因子，主要由T、B淋巴细胞和单核-巨噬细胞产生，具有多种炎症作用，促进T淋巴细胞IFN-γ的产生，抑制IL-10、IL-11等的合成，并且对TH前体细胞的TH 1分化必不可少，IL-12还可直接促进B淋巴细胞增生、分化，分泌自身抗体，诱导自身免疫性疾病发生。IL-12是由p35和p40两个亚基组成的p70异二聚体。有研究表明：老年RA患者PBMC细胞上清液 IL-12水平高于正常对照组，活动期又明显高于静止期，这提示IL-12参与类风湿性关节炎的发病过程，并且与RA活动度存在着一定关系，进一步说明RA中PBMC存在异常活化，处于激活状态，合成IL-12增高。从活动期RA IL-12水平高于静止期IL-12水平更充分说明与PBMC本身异常有关。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种化合物，其结构如式（Ⅰ）所示，

，

其中R选自、或。

*表示成键位置。

本发明的另一目的在于提供一种化合物式（Ⅰ）的合成路线：

。

本发明的另一目的在于提供一种化合物式（Ⅰ）的合成路线的合成步骤如下：

1）在低温下向氢化钠的溶液中逐滴加入环己醇，搅拌30min后，再通过注射器滴加2,4,6-三氯-3-甲基吡啶的THF溶液，升至室温搅拌2-5小时，再冷却至0℃，加饱和氯化铵水溶液以终止反应。经升温、稀释、洗涤之后，分离、萃取，干燥，过滤、浓缩之后再经硅胶柱色谱的纯化，得到产品；

2）在三颈烧瓶中装入乙醇、水和4-丙基哌啶，冷却至约0℃，滴加2,4-二氯-6-（环己基氧基）-3-甲基吡啶，保持温度低于10℃。反应结束后，加冰水并搅拌，沉淀完全后滤出白色固体，经过洗涤、真空干燥，得4-氯-6-（环己基氧基）-3-甲基-2-（4-丙基哌嗪-1-基）吡啶；

3）在氮气吹扫下，将4-氯-6-（环己基氧基）-3-甲基-2-（4-丙基哌嗪-1-基）吡啶和一水合肼在二恶烷中的搅拌悬浮液煮沸，回流，经过后续处理得到6-（环己基氧基）-4-肼基-3-甲基-2-（4-丙基哌嗪-1-基）吡啶；

4）将6-（环己基氧基）-4-肼基-3-甲基-2-（4-丙基哌嗪-1-基）吡啶、相应的和催化量的乙酸在无水乙醇-乙酸乙酯混合物加热直至形成澄清溶液，反应完成后冷却至30℃并过滤。经过后续处理得到粗产品，后将其在无水乙醇溶液中继续加热回流冷却析晶得到纯度大于99.5%的最终产品。

进一步地，所述步骤1）中的低温是指0-10℃，优选0℃，反应时间为2-5小时，优选3小时。

进一步地，所述步骤1）中洗涤液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液，还可以用水或者无水乙醇进行洗涤，优选饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液。

进一步地，所述步骤3）中回流时间为4-8小时，优选回流5个小时。

本发明的另一目的在于提供一种化合物式（Ⅰ）在制备降低IL-12药物中的应用。