[发明专利]一类松香烷型二萜衍生物与其药物组合物和用途

说明书

如结构式(I)所示的松香烷型二萜衍生物(1‑9)，含治疗有效量的化合物1‑9及药用载体组成的药物组合物，该松香烷型二萜衍生物(1–9)及其药物组合物的制备方法，及其在制备治疗人类疾病的药物中的应用，特别是在作为选择性的脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase，SYK)抑制剂，以及在制备治疗SYK介导的各类疾病的药物中的应用。

技术领域：

本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及一类松香烷型二萜衍生物，含其为有效成分的治疗类风湿关节炎的药物组合物，其制备方法，以及作为选择性的脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase,SYK)抑制剂，制备治疗由SYK介导的各类疾病的药物中的应用。

背景技术：

脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase,SYK)是一种非受体酪氨酸激酶，在人体的多种组织中普遍表达。SYK对于免疫系统功能至关重要，特别是在淋巴系统发育和B细胞受体信号转导过程发挥重要作用。SYK功能障碍与自身免疫性疾病和B细胞淋巴瘤等多种疾病的发生发展密切相关。类风湿关节炎(Rheumatoid Arthrtis,RA)是一种慢性的自身免疫性疾病，据统计，全球RA的患病率为0.5-1％，在我国为0.3-0.4％。RA主要由于关节滑膜炎导致关节疼痛、畸形乃至功能丧失，严重影响患者的生活质量。

目前治疗RA的药物主要包括非甾体抗炎药、类固醇药、靶向炎症通路的生物制剂和蛋白酪氨酸激酶JAK抑制剂等。非甾体抗炎药和类固醇药物能够暂时减轻关节疼痛和肿胀，但并不能控制疾病进展，且容易引发多种不良反应。靶向炎症通路的生物制剂主要包括拮抗炎症因子如肿瘤坏死因子(TNF)，白介素-1(IL-1)和白介素-6(IL-6)的单克隆抗体。单抗药物能够有效缓解RA病情发展，是RA活动期治疗的首选药物。但生物制剂由于价格昂贵，目前无法在临床大规模应用。蛋白酪氨酸激酶JAK小分子抑制剂能够通过调控JAK-STAT通路来抑制自身免疫反应和炎症，目前可用于对TNF单抗无效的RA治疗。但JAK在免疫反应过程中的广泛参与，导致JAK抑制剂有较高的不良反应风险。因此，研究更加安全有效的新型药物对于RA的治疗有着重要意义。SYK是治疗类风湿关节炎的新型靶标，目前已有多个SYK抑制剂进入临床试验。研究发现在RA滑膜组织中有激活的SYK，从而引发下游炎症反应。SYK抑制剂可通过阻断SYK介导的B细胞信号转、阻碍B细胞发育从而抑制免疫反应，从而缓解类风湿关节炎。此外，SYK抑制剂的适应症还包括系统性红斑狼疮、血小板减少性紫癜、慢性淋巴白血病以及其他B细胞淋巴瘤。

我国有着悠久的的中草药研究和应用传统，天然产物是重要的药物分子来源。紫珠作为中国特有的植物，在民间用于治疗炎症、风湿、过敏、出血症等多种疾病。但对其抗炎药效成分和抗炎靶标的研究尚不充分。

迄今，现有技术中无此类松香烷二萜衍生物(式I所示1-9)的报道，也没有其作为有效成分的药物组合物的报道，也没有此类松香烷二萜衍生物(式I所示1-9)及其药物组合物在制备SYK抑制剂并治疗SYK介导的疾病的药物中的应用报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的式(I)所示的松香烷二萜衍生物(1–9)，含有能够抑制SYK活性并治疗SYK介导的各类疾病有效量的松香烷二萜衍生物(1–9)(I)及药用载体或赋形剂的作为SYK抑制剂并治疗SYK介导的疾病的药物组合物，松香烷二萜衍生物(1–9)及其药物组合物的制备方法，该类化合物或其药物组合物在制备SYK抑制剂并治疗SYK介导的各类疾病中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

结构式(I)所示的松香烷型二萜衍生物(1-9)，

本发明同时提供了一种含有治疗有效量的式(I)松香烷型二萜衍生物(1-9)任一种或任几种和药学上可接受的载体的药物组合物。