[发明专利]用于调节血糖和脂质的增效型双功能蛋白

说明书

本发明涉及调节血糖和脂质的增效型双功能蛋白，所述增效型双功能蛋白包含人GLP‑1类似物和人FGF21。本发明一方面提供了所述增效型双功能蛋白的制备方法，另一方面还提供了所述增效型双功能蛋白在制备治疗2型糖尿病、肥胖、血脂异常、脂肪肝病和/或代谢综合征药物中的用途。本发明提供的增效型双功能蛋白能够在体内协同地调节血糖和脂质水平，满足2型糖尿病患者降血糖、缓解肝脏脂肪变性、减重及改善循环脂质代谢紊乱的多重需求。

技术领域

本发明涉及GLP-1-FGF21增效型双功能蛋白及其药物组合物，还涉及所述增效型双功能蛋白在制备治疗2型糖尿病、肥胖、高脂血症、脂肪肝病和/或代谢综合征药物中的用途。

背景技术

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种由哺乳动物肠道L细胞分泌的具有36个氨基酸的肠降血糖素，通过结合并激活GLP-1受体(GLP-1R)以依赖于葡萄糖的方式刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰岛α细胞释放胰高血糖素，发挥控制血糖的生物学效应，同时表现出抑制胃肠运动和控制食欲的生物学效应(Knudsen LB,J Med Chem,2004,4128-4134)。天然人GLP-1在体内易被二肽基肽酶IV(DDP-IV)灭活，使其半衰期短暂。毒蜥外泌肽(Exendin-4)从南非毒蜥唾液中提取而得，具有39个氨基酸，与人GLP-1氨基酸序列具有53％同源性，生物学活性类似，但Exendin-4氨基端第二位由Gly代替了人GLP-1中的Ala，使其一定程度上抵抗对DPP-IV的酶降解，从而延长体内循环半衰期。Exendin-4羧基端具有特殊的Trap-cage结构，使其与GLP-1受体结合亲和力显著高于人GLP-1(Neidigh JW等,Biochemistry,2001,40:13188–13200)，在等摩尔浓度下，Exendin-4表现出更强的促进胰岛β细胞释放胰岛素作用。上述两种稍有差异的血糖代谢调节物都已上市，最具代表性的分别是诺和诺德公司的利拉鲁肽和阿斯利康公司艾塞那肽，一天注射2-3次可有效控制2型糖尿病患者血糖水平。然而很高的注射频率导致了患者治疗成本大幅度上升，临床顺应性不高。为延长GLP-1及Exendin-4类似物的体内半衰期及生物利用度，目前已有将Fc片段或HSA融合技术应用于开发此类长效药物。目前已上市产品有礼来公司的杜拉鲁肽(Dulaglutide)和葛兰素史克公司的阿比鲁肽(Albiglutide)。临床表现最突出的是杜拉鲁肽，一种GLP-1 hIgG4 Fc融合蛋白——(Dulaglutide)，其平均半衰期长达90小时(中国专利CN1802386B)，临床适应症为2型糖尿病，推荐使用方法为每周皮下注射给药1次。临床研究表明杜拉鲁肽能有效控制糖尿病患者餐后血糖及糖化血红蛋白，并通过抑制食欲降低肥胖患者体重，但存在不同程度的胃肠道不良反应。流行病学调查显示大多数2型糖尿病患者伴有非酒精性脂肪肝病及脂质代谢紊乱症状(Radaelli MG等,J Endocrinol Invest,2017,s40618)。目前临床研究结果并不支持GLP-1或Exendin-4类似物具有独立于减重作用之外的治疗脂肪肝和高脂血症作用(Petit JM,Diabetes Metab,2017,43,2S28-2S33)，因此该类产品也不能完全满足2型糖尿病患者的全部治疗需求。