[发明专利]依替米星衍生物及其制备方法、其药物组合物和应用

说明书

本发明提供了一种糖苷类分子衍生物及其制备方法和应用，属于氨基糖苷类抗生素技术领域。本发明提供了依替米星衍生物是具有如下式所示的化合物及其药学上可接受的盐或前药：其中，R¹表示氢原子、乙基或乙酰基，R²表示氢原子、乙基或乙酰基，R³表示氢原子、乙基或乙酰基，R⁴表示氢原子、乙基或乙酰基，R⁵表示氢原子、乙基或乙酰基；其中，当R¹、R²、R³中至少有一个为乙基或乙酰基；其中，当R¹为乙基时，R²和R³中至少有一个乙基或乙酰基；当R¹为乙酰基时，R²和R³可同时为氢。该类衍生物可作为新的具有低毒性、抗耐药性细菌的氨基糖苷类抗生素产品，且对耐药性细菌的抵抗效果好，具有显著的抗耐药性细菌的效果。

技术领域

本发明涉及氨基糖苷类抗生素衍生物，具体涉及一类依替米星衍生物及其制备方法，以及其药物组合物和应用。

背景技术

抗生素是治疗感染性疾病的有效手段。自上世纪40年代以来，已有一系列的氨基糖苷类抗生素在临床上得到了广泛应用，在抗感染治疗领域发挥了重要作用，例如链霉素、庆大霉素和卡那霉素等。对于某些氨基糖苷类抗生素而言，由于其具有广谱的抗菌性，快速的杀菌作用和与其它抗生素如β-内酰胺类有协同作用等，使得其特别适用于一些严重感染的治疗。

近年来，伴随着抗生素的长期使用，诱导出现了一些菌株产生了耐药性，导致全球耐抗生素问题日益严重。细菌耐药性的发展，导致某些氨基糖苷类药物的有效性已经受到多重因素的削弱，严重降低了某些氨基糖苷类药物的效能。耐药性细菌通过自身产生的氨基糖苷类钝化酶对氨基糖苷类分子结构进行修饰，导致氨基糖苷类药物疗效降低甚至失效。氨基糖苷类钝化酶是细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性的最主要因素。分子生物学的基础研究表明，细菌产生的氨基糖苷类钝化酶将三磷酸腺苷(ATP)或乙酰辅酶A中的磷酸基团、腺苷酸基团或者乙酰基团转移到氨基糖苷类抗生素中某些特定位置的羟基和氨基上，进行O-磷酸化、O-腺苷化或N-乙酰化。氨基糖苷类抗生素的主要作用靶点是细菌的核糖体，被氨基糖苷类钝化酶修饰后的药物与细菌核糖体的亲和力大大降低，从而使抗生素失效，产生严重的耐药性问题。

此外，如链霉素、庆大霉素、阿米卡星、奈替米星等，许多氨基糖苷类抗生素由于其具有的耳、肾毒性，使得临床应用受到了限制。由于氨基糖苷类抗生素疗效确切，价格低廉，现在以及将来，该类药物仍将在我国临床上长期广泛应用。但目前已有某些细菌对该类药物产生严重的耐药性，同时，其本身具有耳、肾毒性，给临床用药产生了极大的不便和局限。因此，为解决这些问题，研究人员为寻找高效低毒、抗耐药菌的新型氨基糖苷类衍生物进行了探索。而能否提供新的具有低毒性、抗耐药性细菌的氨基糖苷类抗生素成为临床上亟需解决的问题。

发明内容

本发明的目的就是为了解决现有抗生素生产领域所面临的问题，而提供一种氨基糖苷类分子衍生物及其制备方法，以及其药物组合物和应用。该类衍生物可作为新的具有低毒性、抗耐药性细菌的氨基糖苷类抗生素产品，且对耐药性细菌的抵抗效果好，具有显著的抗耐药性细菌的效果。

依替米星(Etimicin)是半合成氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱广而且抗菌活性强。动物耳毒性试验结果可见该品肌内注射的耳、肾毒性比其他氨基糖苷类抗生素偏低，它的C1-NH₂位置由于氨基进行了乙基化修饰，可以免受氨基乙酰化转移酶的作用，增加了对耐药菌的活性。同时，C3’和C4’位置上没有羟基，降低了耳、肾毒性。根据以往的研究表明，氨基糖苷类分子C6’氨基位置可以进行适当的结构改造，如进行烷基化、酰基化等，能增加对钝化酶的抗性，同时降低毒性。因此，本发明着重对依替米星的几个氨基位置进行了化学结构的修饰，得到了几类依替米星衍生物，并进行了化学半合成和体外抗菌活性研究。