[发明专利]一种用于血管紧张素转换酶抑制剂合成的中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种用于血管紧张素转换酶抑制剂合成的中间体，所述的中间体如式4：该中间体用于制备具有四氢异喹啉结构的血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，并且该制备方法转化率高。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别是一种用于血管紧张素转换酶抑制剂合成的中间体及其制备方法。

背景技术

基于对中药有效成分的研究工作中，罂粟中发现的罂粟碱具有对血管、支气管、胃肠道、胆管等平滑肌都有松弛作用，通过松弛血管平滑肌，使冠脉扩张、外周阻力及脑血管阻力降低，主要用于脑血栓形成、肺栓塞、肢端动脉痉挛症及动脉栓塞性疼痛等。对高血压，心绞痛、幽门痉挛、胆绞痛、肠绞痛、支气管哮喘等在一般剂量下疗效不显著。

主要用于缓解伴有动脉痉挛的大脑及外周血管疾病，治疗脑血栓、肺栓塞、肢端动脉痉挛及动脉栓塞性疼痛等；亦可用于治疗肠道、输尿管及胆道痉挛疼痛和痛经，以及作为复方支气管扩张喷雾剂的组分之一；还可用于高血压、心绞痛、并发心律失常的心脏局部缺血症等。

天然四氢异喹啉生物碱表现出广泛的药理作用包括抗肿瘤,抗真菌,抗疟、降压、镇静、抗组胺剂、止痛剂、抗精神病,抗癌、抗艾滋病病毒。罂粟碱被发现血管舒张很有用。Decumbenine B用于抑制自发的肠道的收缩。具有四氢异喹啉结构的quinapril是一种血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，该化合物及其盐的商品名Accupril是治疗高血压和充血性心力衰竭的药物。

目前尚无相关的合成方法记载在文献或专利中。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于血管紧张素转换酶抑制剂合成的中间体，同时还提供该中间体的制备方法。该中间体用于制备具有四氢异喹啉结构的血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，并且该制备方法转化率高。

本发明的具体的技术方案为：一种用于血管紧张素转换酶抑制剂合成的中间体，所述的中间体如下式4：

同时本发明还公开了上述的中间体的合成方法，包括如下步骤：

步骤1：由式1和式2合成式3；其中式1、式2、式3如下：

步骤2：将式3与三氯氧磷反应制备得到式4；其中式4如下：

在上述的中间体的合成方法中，所述的步骤1具体为在惰性气体氛围中加入式2和适量的溶剂二氯甲烷，搅拌下降温到-10～-5℃下依次滴加式1溶液和缚酸剂；滴加完毕，自然升至室温并继续搅拌一段时间；

在本发明中，反应温度优选-10-0℃，温度大于20℃副反应增强，杂质增多，体系混乱；加料顺序以酰氯先溶解，胺溶解后逐滴加入，顺序发生变化，体系杂质增多，收率大大降低；

反应体系中加入冰水淬灭并搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用稀盐酸，水，稀氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得黄色固体式3。

后处理淬灭用到饱和氯化铵水溶液，偏酸性均可，有机相洗涤用到稀盐酸1N(1N＝1mol/L)，氢氧化钠1N,饱和氯化钠。酸碱性太强，式3会被破坏。

在上述的中间体的合成方法中，所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、DIPEA、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠之一。

所述的步骤1中式1和式2的摩尔比为1:1-1:5。其摩尔比并不是本发明的重点，根据实验发现，其摩尔比不会对反应是否进行产生显著的影响，其影响的仅为收率和纯度。不作为本发明关键点讨论。

在上述的中间体的合成方法中，所述的步骤2中式3与三氯氧磷的摩尔比为1:1-1:3。