[发明专利]2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，涉及一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的制备方法。

背景技术

潘多拉唑近年在国际广泛用于由幽门螺旋杆菌引起的胃肠道疾病，也是效果较好的一种质子泵抑制剂类药物，由德国Byk GuldenR公司研发；2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐是合成种潘多拉唑两个中间体之一，2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶是合成2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的重要中间体；

现有技术中2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的合成方法是以麦芽酚为起始原料，在碱性条件下先甲基化反应，再经氨化、氯化得到2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶，然后再通过双氧水氧化、甲醇钠甲氧基化、乙酸酐异构化、二次氯化成盐得到产品2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐。可以看出2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶是关键中间体，其合成具有重要的价值。

现有技术1(申请号：201110172014.8，名称：一种2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法，公开日：2012.01.04)具体公开了以麦芽酚为原料，依次经甲基化、氨化、氯代、氧化、甲氧基取代、羟甲基化和二次氯代反应生成得2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐。具体操作流程见图1，氯化反应中采用过量的三氯氧磷与2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶回流，氯化反应结束后，减压蒸去三氯氧磷，甲苯洗涤，加氢氧化钠溶液调pH＝10-11，二氯甲烷萃取分离，蒸去溶剂得2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶。

现有技术2(2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备，刘德龙等，徐州师范大学学报(自然科学版)，2003,21(1))具体公开了过量的三氯氧磷与2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶氯化得到2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶，反应结束后，减压蒸去三氯氧磷，加氢氧化钠溶液调pH＝10-11，萃取分离，蒸去溶剂得产物。

现有技术3(2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备，李荣东，徐燕，中国医药工业杂志，2000,31(10):475-476)具体公开了过量的三氯氧磷与2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶回流，氯化反应结束后，冰水水解过量的三氯氧磷，二氯甲烷萃取分离，蒸去溶剂得2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶。

现有技术4(申请号：201010136871.8，名称：潘托拉唑中间体吡啶盐酸盐的工业制备方法，公开日：2010.11.03)具体公开了以麦芽酚为原料，依次经甲基化、氨化、氯代、氧化、甲氧基取代、羟甲基化和二次氯代反应生成得2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐。氯化反应中采用过量的三氯氧磷作溶剂且与2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶回流氯化，反应结束后，直接用强碱溶液调pH为5，然后二氯甲烷萃取分离，蒸去溶剂得2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶。

综上所述，合成2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的方法中，均以2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶为原料，采用大大过量的三氯氧磷作为反应物和反应溶剂。但是在合成过程中三氯氧磷大大过量，反应过程中会有酸雾等危险，反应结束后三氯氧磷难除去，目前文献中的除去过量三氯氧磷的方法有减压蒸馏、加碱中和和冰水水解，这些处理方法不仅温度高、不易控制，收率低，而且处理后产生的废酸水污染严重，处理难度大，成为工业化生产的瓶颈，并且反应过程中用甲苯洗涤，增加企业成本，从而影响潘多拉唑的工业化生产。

现有技术5(申请号：201310406909.2，名称：一种4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶的合成方法，公开日：2014.01.01)具体公开了一种4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶的合成工艺：以3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮为主要起始原料，在过量的三氯氧磷中，与三氯氧磷经过加成反应，得到Vilsmeier试剂，再通过分层将剩余中间体在冰水中水解，调节pH，萃取分离得产品4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶。虽然该反应收率较高，但是采用DMF吸收过量的三氯氧磷，增加成本，且反应温度较高，有Vilsmeier副产物，难以处理。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的制备方法，反应条件温和，工艺操作方便、安全、可靠，产物收率高，成本低廉，解决了现有技术存在的问题。

本发明所采用的技术方案是，一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的制备方法，具体按照以下步骤进行：

步骤1，将10～15kg的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶加入到50～75kg的二氯乙烷中，升温溶解，使体系溶液澄清；