[发明专利]一种帕博西尼的简便制备方法

说明书

本发明提供一种帕博西尼的简便制备方法，利用乙酰乙酸酯于酸催化剂作用下脱水制备2‑乙酰基‑3‑甲基‑2‑戊烯二酸二酯(Ⅱ)，然后与环戊胺酰胺化缩合制备3‑乙酰基‑1‑环戊基‑4‑甲基吡啶‑2,6‑(1H,5H)‑二酮(Ⅲ)，再和甲叉化试剂缩合制备3‑乙酰基‑1‑环戊基‑4‑甲基‑5‑二烷基氨基甲叉基吡啶‑2,6‑(1H,5H)‑二酮(Ⅳ)，再与N‑[5‑(4‑叔丁氧羰基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基]胍(V)经嘧啶环化反应得到Boc保护帕博西尼(Ⅵ)，脱Boc保护基得到帕博西尼(Ⅰ)。本发明的方法工艺流程短，操作简便，易于实现，成本较低，三废少，且产品纯度和收率高。

技术领域

本发明涉及一种帕博西尼的简便制备方法，属于医药生物化工领域。

背景技术

帕博西尼，商品名为Ibrance，英文名为Palbociclib，中文名又称帕博赛布或帕博西林。帕博西尼是辉瑞公司开发的一种突破性治疗乳腺癌的药物，于2015年2月3日获美国FDA批准，用于选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，其联合芳香化酶抑制剂来曲唑用于ER+/HER2–绝经后转移性乳腺癌的一线治疗。帕博西尼是全球首个上市的CDK4/6抑制剂，该药和标准治疗药物来曲唑(letrozole)相比，具有明显疗效优势。帕博西尼的CAS号为[571190-30-2]，化学名称为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮，结构式如下：

专利文献WO03062236、WO2010039997和WO2012068381采用合成路线1制备帕博西尼，合成路线1如下：

以上合成路线1使用2-甲硫基-4氯-5-乙氧羰基嘧啶作为起始原料，经过氨化反应、还原反应、羟甲基氧化成醛、格氏反应或witting反应、溴代、氧化反应得到6-溴-8-环戊基-2-甲基亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮，上述反应步骤长，且使用了昂贵的氢化铝锂作为还原剂；尽管文献报道上述步骤收率较高，实际难以实现。利用亚砜作为离去基团，与氨基吡啶衍生物7进行嘧啶的亲核取代反应，收率非常低28-35％，使得合成成本大大提高。利用Stille偶联引入乙酰基，收率可以达到80％，但是需要使用昂贵的Pd作为催化剂，以及乙氧乙烯基三丁基锡、三苯基膦等并不经济的试剂。此合成路线总收率9.49％(相对于起始原料2-甲硫基-4氯-5-乙氧羰基嘧啶)，收率较低且步骤冗长、工艺繁琐，难以工业化。

专利文献WO2008032157与WO2014128588对帕博西尼的合成方法进行了改进，采用了合成路线2的方法，使用2,4-二氯-5-溴嘧啶作为起始原料，通过环戊胺胺化引入环戊胺基，两次运用Heck反应分别引入双键与乙酰基，使得合成步骤有所减少；乙酰基的前体为乙烯基丁基醚，与氨基保护基Boc可以同时在酸性条件下很容易地脱去，且生成的副产物极易分离，脱保护与成盐可以一锅法完成；氨基吡啶与嘧啶的亲核取代反应使用强碱氨基锂或异丙基氯化镁，收率提高到92-93％。专利文献WO2014128588报道帕博西尼总收率提高到43.55％(以起始原料2，4-二氯-5-溴嘧啶计)。

以上合成路线2不足之处在于两次运用Heck反应，需要使用贵金属氯化钯或醋酸钯，以及较贵的配体，提高了合成成本，不易工业化操作。

为了能减短工艺流程，简化操作，降低成本，提高产品纯度和收率，减少三废，提出本发明。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种帕博西尼的简便制备方法。本发明的方法工艺流程短，操作简便，易于实现，成本较低，三废少，且产品纯度和收率高。

式Ⅱ化合物：2-乙酰基-3-甲基-2-戊烯二酸二酯；