[发明专利]一种双喹啉二聚体盐衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种双喹啉二聚体盐衍生物及其制备方法和应用。所述的双喹啉二聚体盐衍生物的化学结构为本发明所述双喹啉二聚体盐衍生物具有可诱导形成G‑四链体结构、与双倍体G‑四链体DNA具有高的结合亲合力和选择性，以及对双倍体G‑四链具有优良的热力学稳定性。本发明所述的双喹啉二聚体盐衍生物还具有抗肿瘤作用。

技术领域

本发明涉及有机化合物，具体涉及双喹啉二聚体盐衍生物，以及所述化合物在以多倍体G-四链体为靶点的抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

G-四链体(G-qμadrμplex)是一种特殊的DNA二级结构。人类基因组中很多富含鸟嘌呤(G)区域具有形成这一结构的能力，包括端粒末端鸟嘌呤重复序列，以及多种基因的启动子区域，如c-kit、c-myc、c-myb、bcl-2、PDGF、kRAS、VEGF、Rb和胰岛素基因等。G-四链体结构的形成对于体内的一系列生理过程都存在调控作用。有研究表明，某些启动子区域的G-四链体结构会显著影响基因的转录和翻译水平，因此G-四链体结构被认为是起到分子开关的功能，其形成和拆散可能涉及到信号传导、细胞凋亡和细胞增殖等一系列体内重要的生理过程。所以在体内或者体外试验中，能够特异性地结合G-四链体结构或诱导G-四链体结构的形成，对于开发以G-四链体结构为靶点的抗癌药物具有非常重要的作用。

人端粒DNA是染色体末端由DNA重复序列TTAGGG组成的双螺旋区，其末端是含有100-200nt(核苷酸)的富G碱基的单链悬突，虽然它们大多数是趋向于形成单倍体G-四链体，但是仍有少数趋向于形成更复杂的由TTA碱基序列连接的双倍体或多倍体G-四链体结构。而且多倍体G-四链体的形成，仅出现在人端粒DNA和与渐冻人症(ALS)相关的r(GGGGCC)n的RNA重复序列中。近些年来，大部分研究集中于对不同构象的单倍体G-四链体的选择性结合和识别研究，而对双倍体或多倍体G-四链体结合剂的研究较少。因此设计一些小分子化合物，用于靶向识别不同生物功能中的G-四链体结构中的多倍体G-四链体，对于获得毒副作用更少的抗肿瘤药物具有更大的意义。

双喹啉是一类选择性结合单倍体G-四链体的配体。目前已报道了一系列的双喹啉衍生物，最早以360A为先导化合物，相继报道了3AQN、6AQN、PDS、PDF等8种双喹啉衍生物(J.Am.Chem.Soc.2007,129,1856-1857；J.Org.Chem.2012,77,229-242；Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,999-1002；Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,1660-1663；CN103204808A)。虽然该类双喹啉化合物均显示了优良的选择性结合单倍体G-四链体的作用，但选择性结合多倍体G-四链体的物质未见报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种双喹啉二聚体盐衍生物，该化合物与双倍体G-四链体平面的π-π堆积作用强，具有选择性结合和稳定双倍体G-四链体DNA的优良活性。

本发明的目的之一在于提供一种双喹啉二聚体盐衍生物。

本发明的另一目的在于提供上述双喹啉二聚体盐衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述双喹啉二聚体盐衍生物的应用。

本发明所采取的技术方案是：

一种双喹啉二聚体盐衍生物，该化合物的化学结构如下所示：

其中n为1、2或3，X为负一价阴离子。

进一步的，所述X选自F^-、I^-、Br^-、Cl^-或NO₃^-。

一种制备上述所述的双喹啉二聚体盐衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：