[发明专利]高光学纯度草酸艾司西酞普兰中间体S构型二醇的制备方法

说明书

本发明公开了一种草酸艾司西酞普兰中间体S构型二醇的制备方法，包括：(1)将外消旋二醇(4‑(4‑二甲胺基‑1‑对氟苯基‑1‑羟基丁基)‑3‑(羟甲基)苯甲氰)氢溴酸盐碱化得到游离外消旋二醇；(2)游离外消旋二醇用D‑(+)‑二对甲基苯甲酰酒石酸在异丙醇中采用静置拆分的方式进行手性拆分和结晶得到草酸艾司西酞普兰中间体S构型二醇粗品，将粗品在有机溶剂中进行重结晶精制得到高光学纯度的草酸艾司西酞普兰中间体。本发明方法拆分效率高、产物收率高，所制备得到的二醇中间体光学纯度高，能够满足工业生产的需要。

技术领域

本发明涉及草酸艾司西酞普兰中间体的制备方法，尤其涉及高光学纯度草酸艾司西酞普兰中间体S构型二醇的制备方法，属于草酸艾司西酞普兰中间体的制备领域。

背景技术

艾司西酞普兰是抗抑郁药西酞普兰(即S(+)-1-(3-二甲氨丙基)-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈草酸盐)分子中的S构型，S构型异构体比R构型的异构体活性要强100多倍，其对5-HT再摄取抑制选择性更高，减少药剂用量，降低副作用。草酸艾司西酞普兰是由丹麦灵北制药公司(Lundbeck)和美国森林实验室(Forest Laboratory)共同开发，2002年在欧美上市，用于重症抑郁症的治疗和维持，草酸艾司西酞普兰的结构式为图1所示。

Klaus,P.B，Elati等分别对西酞普兰的拆分进行了充分的研究，但是未能找到有效的适合工业化的拆分方法(U.S.Patent No.4943590，Organic Process Research andDevelopment 11(2),289-292,2007)。E.P.Patent No.1988086报道了用L-(+)tartaricacid/DMD/MeOH体系拆分西酞普兰的方法，然而需要多次重结晶过程，并且没有给出收率。WO 03/006449的手性柱的分离方法明显不适合工业化生产。

西酞普兰直接拆分不理想使得人们转向中间体A的拆分，Klaus,P.B等发现用DPTTA对二醇中间体A的拆分是有效的，(U.S.Patent No.4943590)用中间体B进行化学选择性反应环合得到S-西酞普兰。CN 102190600A公开了乙醇/乙酸乙酯和乙腈/乙酸乙酯溶剂体系拆分的方法，手性纯度为98.2％～99.0％。CN 102796065A公开了异丙醇溶剂体系拆分的方法，经过三次结晶得到高光学纯度的中间体，但是收率只有20.3％。

本发明人在草酸艾司西酞普兰的合成研究中，发现文献中所公开的二醇中间体的拆分方法均不同程度的存在一定的问题；譬如，US4943590所公开的拆分方法重现性不好，尤其放大反应后的重现性不好，导致二醇中间体的拆分效率不高，在该文献所公开的实验条件下及延长反应时间的情况都没有拆分效果，只得到外消旋的中间体B，表明该文献中所公开的拆分方法不具备拆分效率。采用CN 102190600A所公开的合成方法，二醇中间体的光学纯度和收率都能不满足工业生产的需要。鉴于高光学纯度二醇中间体为生产合格草酸艾司西酞普兰的保证，因此找到更有效的拆分方法得到高光学纯度二醇中间体是生产合格草酸艾司西酞普兰的关键。

发明内容

本发明的主要目的是提供一种新的草酸艾司西酞普兰中间体S构型二醇的制备方法，该方法拆分效率高、产物收率高、所制备的二醇中间体(S)-(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)·D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐光学纯度高。

本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：

一种草酸艾司西酞普兰中间体S构型二醇的制备方法，包括：

(1)将外消旋二醇(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)氢溴酸盐碱化得到游离外消旋二醇(4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯甲氰)；