[发明专利]具有选定的释放持续时间的药物组合物

说明书

本发明提供了稳定化的可生物降解的聚合物组合物，其用作肽剂的控释递送系统。本发明的组合物包含：a)LHRH激动剂或拮抗剂的强酸盐；b)可生物降解的聚(丙交酯‑共‑乙交酯)的聚合物，其中共聚物的丙交酯∶乙交酯的比例为50∶50至约100∶0；以及c)N‑甲基‑2‑吡咯烷酮(NMP)，其中除了用于形成LHRH激动剂或拮抗剂的盐的强酸之外，所述组合物不包含过量的强酸。当注射时，所述组合物可以提供亮丙瑞林长达6个月时间的受控释放。

发明领域

本发明涉及用于以定制的递送持续时间持续和受控释放肽的递送系统，以及制备这种组合物的方法。

背景技术

许多肽剂不稳定，因为它们很容易在体内被酶水解或降解，导致循环半衰期非常短。因此，大多数肽药物通过注射给药，通常每天多次。然而，注射给药是痛苦的，非常昂贵的并且不方便的。通常，患者的依从性非常具有挑战性。对于许多肽剂，特别是激素，它要求药物在很长一段时间内以受控的速率连续地递送，因此需要一种控释的递送系统。可通过将肽掺入可生物降解和生物相容的聚合物基质中来提供此类系统。生物相容性和可生物降解的聚合物已经用作药物递送载体，以提供生物活性物质的持续释放或延迟释放。输送系统有各种注射剂形式，包括液体形式、混悬剂、固体植入物、微球、微胶囊和微粒。

在一种方法中，将聚合物溶解在有机溶剂中，然后与通过去除有机溶剂而制成微囊、微粒或可植入棒形式的肽剂混合。肽剂被截留在聚合物基质中。通过使用可生物降解的聚合物以微粒和固体棒状植入物的形式已经成功开发了几种产品，例如Lupron、Zoladex、Triptorelin等。尽管这些产品似乎是有效的，但它们具有缺点和局限性，例如用于微粒的大量悬浮液或外科手术插入的固体植入物。这些产品不是非常患者友好。另外，用于生产无菌和可再现产品的制造过程很复杂，导致高昂的制造成本。非常希望组合物可以容易地制造和使用。

在另一种方法中，将可生物降解的聚合物和肽剂溶解在生物相容性有机溶剂中以提供液体组合物。当将液体组合物注射到体内时，溶剂消散到周围的水性环境中，并且聚合物形成固体或凝胶贮库(depot)，生物活性剂在很长时间内从中释放出来。据信以下参考美国专利6,565,874、6,528,080、RE37,950、6,461,631、6,395,293、6,355,657、6,261,583、6,143,314、5,990,194、5,945,115、5,792,469、5,780,044、5,759,563、5,744,153、5,739,176、5,736,152、5,733,950、5,702,716、5,681,873、5,599,552、5,487,897、5,340,849、5,324,519、5,278,202、5,278,201、以及4,938,763是该领域的代表并且通过引用并入本文。尽管取得了一些成功，但是这些方法对于可能通过这种方法有效递送的大量肽剂并不完全令人满意。

迄今为止，聚酯是在可生物降解的持续药物输送系统中使用的最受欢迎的聚合物之一。例如，聚(丙交酯-共-乙交酯)或聚丙交酯是用于治疗晚期前列腺癌的Lupron Depot和产品中的聚合材料。这些聚酯具有生物相容性，并通过典型的生化途径(例如水解和酶解)降解，从而产生天然的代谢产物。为了维持产品的稳定性，Eligard要求将生物活性物质和载体分开包装，并在注射前立即混合。Eligard的重新配制和给药途径错误已有报告，这可能会损害该产品的临床功效[Canada Health Product InfoWatch-2017年1月]。

在本领域中众所周知，含有碱性官能团的生物活性剂与可生物降解的聚合物相互作用，以催化(或加速)聚合物的降解并与聚合物和/或其降解产物形成缀合物。碱性生物活性剂与聚合物载体之间的相互作用/反应可能会发生：1)在配制过程中，将碱性生物活性剂掺入聚合物载体中时，例如微囊化、注射成型、挤出成型、与有机溶剂中的聚合物溶液混合等；2)在储存期间和3)在体内生物降解和生物活性剂释放过程中。