[发明专利]一种帕博西林组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种提高了溶解度和生物利用度的帕博西林组合物，其制备方法以及使用该组合物治疗癌症的方法。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种提高了溶解性和生物利用度的帕博西林(Palbociclib)组合物及其制备方法，以及该组合物在治疗癌症方面的用途。

背景技术

化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]吡啶-7-酮，具有明确的以下化学结构：

据报道，帕博西林是黄色至橙色结晶粉末，属于生物药剂学分类系统BCSII类化合物，它微溶于二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺，极微溶于甲醇和水。

帕博西林是一种激酶抑制剂，适合联合来曲唑用于雌激素受体(ER)-阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性晚期或乳腺癌绝经后妇女的治疗，和作为初始基于内分泌治疗对其转移疾病的治疗；联合氟维司群，用于在内分泌药物治疗后病情进展的HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌患者。帕博西林是由辉瑞公司以商品名上市销售，胶囊有125mg、100mg、75mg剂量规格。据报道，IBRANCE的非活性成分是微晶纤维素、乳糖一水合物、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和硬明胶胶囊壳。浅橙色、浅橙色/焦糖和焦糖不透明胶囊壳含有明胶、氧化铁红、氧化铁黄和二氧化钛；印刷油墨含有虫胶、二氧化钛、氢氧化铵、丙二醇和二甲基硅油。

帕博西林极微溶解于水，当口服固体剂量的帕博西林时，药物必须溶解于患者胃中的胃肠液才能发挥疗效。在pH等于或低于4，帕博西林表现高溶解性，pH高于4，它的溶解性显著下降。压缩固体口服剂型例如片剂、胶囊和胶囊片(即胶囊形片剂)反复出现的问题是药物的溶出速率限制了其生物利用度。

通过减小粒径来提高溶解度的方法在除帕博西林以外的水不溶性药物中已有报道。然而，粒径减小并不总是足以有效地将药物的溶出速率提高到一定的所需值，许多水不溶性药物在剂型制造过程中具有很强的聚集倾向，成为有效表面积总体减少的较大颗粒。Remington：《药学的科学与实践》第20版，656-657(A.R.Gennaro Ed.，LippincottWilliams&Wilkins：Philadephia 2000)，本申请结合该文章，对“有效表面积”的概念和粒径对溶解度的影响的进行了更彻底的研究。表面上被研磨成细颗粒的药物，由于团聚或类似的作用，有时会显示出较大颗粒的溶解特性。

本领域需要提高帕博西林组合物的溶解性和生物利用度。

发明内容

本发明包括一种提高了溶解性和生物利用度的帕博西林组合物，该帕博西林组合物的制备方法以及利用该组合物治疗癌症的方法。

本发明一方面包括一种帕博西林组合物，其包含共研磨帕博西林与至少一种亲水性辅料，另一方面，本发明包括制备该帕博西林组合物的方法，该组合物包括共研磨帕博西林和至少一种亲水性辅料以形成帕博西林组合物。

本发明还包括通过本发明的方法制备得到的帕博西林组合物在治疗乳腺癌的方法中的应用。

具体实施方式

本发明包括一种提高了溶解性和生物利用度的帕博西林组合物、制备方法和使用其治疗癌症的方法。

制备帕博西林游离碱溶液的方法包括将帕博西林二盐酸盐溶解在水中形成溶液，将该溶液逐滴加入到氢氧化铵(15％)、甲醇和二氯甲烷的混合物中，随后分层形成上层和下层，收集下层溶液，在收集的下层溶液中加入至少一种亲水性辅料。