[发明专利]新的聚亚胺酮醛

说明书

公开了一种具有通式(I)的化合物及其生物学上可接受的盐和溶剂合物，其中n₁是通过双键连接至氮原子的碳原子的数量且可以取25至41之间的数值，其中n₂是‑CH₂‑基团的数量且可以取15至23之间的数值。

技术领域

本发明涉及新的生物学上活性聚亚胺酮醛化合物及它们的抗菌特性、包含作为活性底物的聚(亚胺)酮醛化合物的药物制剂、它们在治疗细菌感染中的应用和它们的制备过程。

发明内容

根据本发明，聚亚胺酮醛是具有通式I的化合物，及其生物学上可接受的盐和溶剂合物：

其中，n₁是通过双键连接至氮原子的碳原子的数量且可以取25至41之间的数值，n₂是-CH₂-基团的数量且可以取15至23之间的数值。

在本发明的一个变体及其生物学上可接受的盐和/或溶剂合物中，n₁可以取数值25、33或41，n₂可以取数值15、19、或23。

特别是，本发明涉及下列通式的化合物：

其中，n₁的数值为33，n₂的数值为19。在n₁＝33，n₂＝19的情况下，该化合物的化学名称是1-氨基-三十四烷基-二十一烷基-20-酮-21-醛，且其通用名称是Varoxicilin。

为了获得根据主题发明的化合物，用酶进行底物的生物转化，在其中底物可以选自由甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、2-氨基丁酸、4-甲基苏氨酸和D-丙氨酸构成的组，酶选自由环孢霉素A合成酶(以下称为：cAs)、非核糖体肽合成酶1(以下称为：NRPS1)构成的组。

该生物转化本身发生在下列阶段中：

1.在酶的腺苷酰化功能域中的底物活化，形成腺苷酸(ATP)。

2.具有泛酸残基的硫醇基团的活化氨基酸的酯化，通过酯化将氨酰基基团转化至酶的硫醇化功能域，并产生相应的硫酯。

3.在酸性介质中，酯化的氨基酸连接在一起，以这种方式产生通式I的化合物。

因此，不管使用的底物，腺苷酰化功能域形成酰基-腺苷酸底物，该酰基-腺苷酸底物利用共价键连接底物分子至磷酸泛酰巯基乙胺，从而形成交联的硫酯，该交联的硫酯进一步转化成具有通式I的化合物，特别是以白色沉淀物形式的1-氨基-三十四烷基-二十一烷基-20-酮-21-醛，其通过在酸和水中交替洗涤进行纯化。

为了获得通式I的化合物，除了底物和酶以外，还需要三磷酸腺苷(ATP)和辅因子。Mg²⁺用作辅因子。将辅因子以卤素元素或硫族元素的硫酸镁形式添加到反应混合物中。此外，还需要用于酶悬浊液的缓冲液，其用作将反应混合物的pH值保持在中性范围内，例如pH范围在6至7之间。合适的缓冲液为保持pH值在规定范围内的任意缓冲液，例如醋酸盐缓冲液。获得具有通式I的化合物的反应以如下这种方式进行：将由Mg²⁺、ATP和底物组成的反应混合物的缓冲成分在反应器中的醋酸盐缓冲液中混合，通过将酶悬浊液添加至该缓冲液来开始反应。该反应在室温下，也就是18℃至30℃之间，或理想地在23℃至28℃之间进行。用于执行步骤以获得具有通式I的化合物的优选温度是27℃。pH值采用pH计进行连续测量，如果有需要，用例如NaOH的水溶液将pH值维持在最佳的pH条件下。用酸性水溶液终止反应，之后将反应混合物冷却。在冷却期间，形成白色沉淀物，用酸和水交替洗涤该白色沉淀物。