[发明专利]包含肉毒杆菌毒素的稳定液体组合物

说明书

本公开文本涉及包含肉毒杆菌毒素作为活性成分的无需重构过程便即时可用的稳定液体组合物，并且特别涉及这样的液体组合物，所述液体组合物即使在包含有低浓度肉毒杆菌毒素时也能够防止肉毒杆菌毒素聚集从而表现出高稳定性，并且能够有效地防止吸附至容器等等，以持续维持每个批次或每个液体小瓶的肉毒杆菌毒素活性。具体地，本公开文本涉及液体组合物，其包含(i)作为活性成分的肉毒杆菌毒素，(ii)L‑丙氨酸或甲基纤维素，(iii)非离子表面活性剂和(iv)缓冲液以及任选的等渗剂。根据本公开文本的肉毒杆菌毒素的液体组合物是这样的液体组合物，其无需进行重构过程便即时可用，因此，可以改善用户的便利性并减少由于重构过程中的稀释误差等引起的肉毒杆菌毒素活性的偏差等。此外，根据本公开文本的液体组合物即使在低肉毒杆菌毒素浓度下也有效地防止肉毒杆菌毒素聚集从而具有极其优异的储存稳定性，并且有效地防止肉毒杆菌毒素吸附至容器，从而持续维持每个批次或每个液体小瓶的肉毒杆菌毒素活性。

技术领域

本公开文本涉及包含肉毒杆菌毒素作为活性成分的无需重构过程便即时可用的稳定液体组合物，并且特别涉及这样的液体组合物，所述液体组合物即使在包含有低浓度肉毒杆菌毒素时也能够防止肉毒杆菌毒素聚集从而表现出高稳定性，并且能够有效地防止吸附至容器等等，以持续维持每个批次或每个液体小瓶的肉毒杆菌毒素活性。

具体地，本公开文本涉及液体组合物，其包含(i)作为活性成分的肉毒杆菌毒素，(ii)L-丙氨酸或甲基纤维素，(iii)非离子表面活性剂和(iv)缓冲液以及任选的等渗剂。

此外，本公开文本涉及一种使用液体组合物来稳定肉毒杆菌毒素的方法，所述液体组合物包含(i)肉毒杆菌毒素，(ii)L-丙氨酸或甲基纤维素，(iii)非离子表面活性剂和(iv)缓冲液以及任选的等渗剂。

背景技术

自19世纪90年代以来，已经发现了多种分泌神经毒性毒素的梭菌属菌株，并且在过去的70年中已经鉴定了由这些菌株分泌的毒素的特征(Schant,E.J.等人,Microbiol.Rev.,56:80,1992)。

源自梭菌属菌株的具有神经毒性的毒素，即肉毒杆菌毒素，根据其血清学特征分为A型至G型7种。每种毒素具有约150kDa的毒素蛋白，其天然地由与几种无毒蛋白质结合的复合物组成。中等复合物(300kDa)由毒素蛋白和无毒非血凝素蛋白组成，大型复合物(450kDa)和超大型复合物(900kDa)具有中间体复合物与血凝素结合的形式(Sugiyama,H.,Microbiol.Rev.,44:419,1980)。已知这些无毒非血凝素蛋白质保护毒素不受低pH和肠道中各种蛋白酶的影响。

特别地，已经发现当A型肉毒杆菌毒素以不系统地影响人体的剂量局部给予时，可以使局部给予部位的局部肌肉麻痹，其中所述特征可广泛用于去除皱纹、僵硬偏瘫和脑瘫的治疗用途等，因此，需求一直迅速增长。

同时，考虑到用户便利性，优选包含肉毒杆菌毒素作为活性成分的无需进行重构过程的即时可用形式的液体组合物，但是肉毒杆菌毒素的缺点在于液体形式的肉毒杆菌毒素的稳定性大大降低，因此，为了增加蛋白质的稳定性，常规的商业肉毒杆菌毒素制剂以冻干形式或真空干燥的干粉形式制备。

然而，通过冻干等方式制备的干粉配制品的问题在于，由于在使用过程中需要进行重构过程，因此使用时不方便，并且由于在重构过程中的稀释过程的误差等而发生肉毒杆菌毒素量的偏差，特别是鉴于活性的偏差等。因此，对能够改善用户便利性并使重构过程中误差最小化的液体组合物的需求不断增长。

特别地，由于肉毒杆菌毒素具有高毒性，应给予痕量用于治疗或美容目的，因此，与高浓度肉毒杆菌毒素的液体组合物相比，优选较低浓度的肉毒杆菌毒素的液体组合物。

然而，已知当肉毒杆菌毒素以低浓度存在时，它倾向于聚集在一起，并被吸附至容器，因而没有表现出期望的和足够的肉毒杆菌毒素活性，或者更确切地说毒素的活性变得更高等，也就是说，对于每个批次或每个液体小瓶发生肉毒杆菌毒素的活性偏差，这会导致意想不到的副作用等，因此，制备具有低肉毒杆菌毒素浓度的稳定的液体组合物并不容易。