[发明专利]作为IL-12、IL-23及/或IFNα响应调节剂的经取代的杂芳基氧化膦化合物

说明书

本发明涉及具有下式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所有取代基如本文所定义，其可用于通过作用于Tyk‑2以引起信号转导抑制来调节IL‑12、IL‑23及/或IFNα。

相关申请的交叉参考

本申请要求2016年12月13日提交的第62/433,470号美国临时申请的权益，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及可用于通过作用于Tyk-2以引起信号转导抑制来调节IL-12、IL-23及/或IFNα的化合物。本文提供化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本发明进一步涉及含有至少一种本发明化合物的药物组合物，其可用于治疗哺乳动物中与调节IL-12、IL-23及/或IFNα相关的病状。

背景技术

共用常见p40亚基的杂二聚体细胞因子白介素IL-12及IL-23通过活化抗原递呈细胞制得且在Th1及Th17细胞的分化及增殖中十分关键，所述Th1及Th17细胞为在自身免疫中起关键作用的两种效应子T细胞谱系。IL-23由p40亚基以及特有p19亚基构成。经由由IL-23R及IL-12Rβ1构成的杂二聚体受体起作用的IL-23为Th17细胞存活及增殖所必需，所述Th17细胞会产生促炎性细胞因子，诸如IL-17A、IL-17F、IL-6及TNF-α(McGeachy,M.J.等人,“The link between IL-23and Th17 cell-mediated immune pathologies”,Semin.Immunol.,19:372-376(2007))。这些细胞因子在介导多种自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病及狼疮的病理学中十分关键。与IL-23相同，IL-12除p40亚基以外还含有p35亚基且经由由IL-12Rβ1及IL-12Rβ2构成的杂二聚体受体起作用。IL-12为Th1细胞发育及分泌IFNγ所必需，IFNγ为通过刺激MHC表达、将B细胞类别转换至IgG亚类及活化巨噬细胞而在免疫中关键起作用的细胞因子(Gracie,J.A.等人,“Interleukin-12induces interferon-gamma-dependent switching of IgGalloantibody subclass”,Eur.J.Immunol.,26:1217-1221(1996)；Schroder,K.等人,“Interferon-gamma:an overview of signals,mechanisms and functions”,J.Leukoc.Biol.,75(2):163-189(2004))。