[发明专利]确定旁系同源基因的方法和系统

说明书

本文公开了根据全基因组测序数据诊断脊髓性肌萎缩症(SMA)的系统和方法。在一个实施方案中，方法包括将个体样品的全基因组测序(WGS)读取与修饰的参考序列(如修饰的参考基因组序列)比对。在对参考序列的选择位置处支持准等位基因的读取进行计数之后，该方法可以调节覆盖度并确定功能性SMN1基因拷贝的数量。该方法可以基于功能性SMN1基因拷贝的拷贝数确定个体的受影响或携带者状态。

相关申请

本申请要求2016年12月15日提交的美国临时申请62/434876号的优先权，将其内容通过援引方式整体明确地并入本文。

背景技术

技术领域

本申请大体涉及疾病诊断领域，并且更具体地涉及使用全基因组测量数据确定由具有高度相似的旁系同源基因的缺陷基因引起的疾病(如脊髓性肌萎缩症)的受影响或携带者状态。

相关技术描述

运动神经元疾病(MND)是一组进行性神经病症，其破坏运动神经元，即控制基本的自主肌肉活动如说话、行走、呼吸和吞咽的细胞。通常，来自大脑中运动神经细胞(称为上运动神经元)的信息被传递到脑干和脊髓中的运动神经细胞(称为下运动神经元)，来自下运动神经元的信息被传递到特定的肌肉。上运动神经元指导下运动神经元产生诸如行走或咀嚼的运动。下运动神经元控制手臂、腿、胸部、面部、喉咙和舌头的运动。脊髓运动神经元也称为前角细胞。

脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种常染色体隐性神经肌肉病症，其特征是运动神经元丧失和进行性肌肉萎缩，常导致早年死亡。这种病症是由SMN1基因的遗传缺陷引起的，SMN1基因编码运动神经元存活基因(SMN)蛋白，这是一种在所有真核细胞中表达的蛋白，是运动神经元存活所必需的。该蛋白水平较低导致脊髓前角中神经元细胞的功能丧失，以及随后的全系统肌肉萎缩(萎缩症)。

如果一个人仅具有SMN1基因的缺陷拷贝，则该人受SMA影响。如果一个人的一个染色体含有至少一个SMN1基因的正常拷贝，并且至少一个染色体不含SMN1基因的正常拷贝(即，没有SMN1的拷贝或仅具有SMN1的缺陷拷贝)，则该人是SMA的携带者。

从称为SMN2的类似于SMN1的基因可以产生少量SMN蛋白。从SMN2基因产生几种不同形式的SMN蛋白，但只有一种形式(称为同种型d)是全尺寸且功能完全的。其他形式较小，可能容易被分解。从SMN2基因生成的全尺寸蛋白与从SMN1生成的蛋白相同；但是，与SMN1基因相比，SMN2基因产生的全尺寸SMN蛋白少得多。SMN1和SMN2基因几乎相同并编码相同的蛋白。两者之间的序列差异是外显子7中的单核苷酸，其被认为是外显子剪接增强子。据认为基因转换事件可能涉及两个基因，导致SMN1和SMN2之间的序列交换。

发明概述

本文公开了基于基因组的非独特部分中的突变来诊断疾病的系统和方法。该系统和方法可用于确定诸如脊髓性肌萎缩症(SMA)的适应症的受影响或携带者状态。在一个实施方案中，该系统和方法使用全基因组测序(WGS)数据来确定受影响或携带者状态。在一个实施方案中，方法可以包括：将WGS读取与修饰的参考基因组序列比对；对支持在参考序列的选择位置处的准等位基因的读取进行计数，以及调整覆盖度并确定功能性SMN1基因拷贝数。修饰的参考基因组序列可以是以下形式的参考基因组序列：其具有转换成相等长度的一串N的SMN2碱基(也称为SMN2抽空的参考基因组序列)。该方法可以进一步包括：确定包括SMN1基因中的已知失活突变的WGS读取。该方法还可以包括：对支持在选择位置处的其他准等位基因的读取进行计数；调整覆盖度；并确定SMN2基因的拷贝数。本文描述的方法可以扩展到基于在基因组的其他非独特部分中的突变进行诊断。

在一些实施方案中，系统包括：硬件处理器，其被配置为执行计算机可执行行指令以执行本文公开的任何方法；和数据存储器，其被配置为存储全基因组测量数据或诊断结果。在一些实施方案中，计算机可读介质包括软件程序，该软件程序包括用于执行本文公开的任何方法的逻辑或指令。