[发明专利]抗SIRPα抗体及其使用方法

权利要求书

1.一种分离的抗信号调节蛋白a(SIRPA)抗体，其选择性结合SIRPA且下调在细胞表面上表达的SIRPA。

2.权利要求1的分离的抗SIRPA抗体，其中该抗SIRPA抗体结合人SIRPA的一种或多种多态变体。

3.权利要求1或2的抗SIRPA抗体，其中该抗SIRPA抗体降低SIRPA的细胞表面水平，降低SIRPA的细胞内水平，降低SIRPA的总水平，或其任何组合。

4.权利要求1至3任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗SIRPA抗体诱导SIRPA降解，SIRPA切割，SIRPA内化，SIRPA脱落，SIRPA表达的下调，或其任何组合。

5.权利要求1至4任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体在体内降低SIRPA的细胞水平。

6.权利要求1至5任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗SIRPA抗体抑制SIRPA的细胞表面聚簇。

7.权利要求1至6任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗SIRPA抗体抑制一种或多种SIRPA活性。

8.权利要求1至7任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体抵消一种或多种选自下组的SIRPA活性：

(a)SIRPA结合一种或多种SIRPA配体，任选地，其中该一种或多种SIRPA配体选自由CD47，表面活性蛋白A和D和其任何组合组成的组；

(b)降低一种或多种选自下组的细胞的增殖：树突细胞，骨髓衍生的树突细胞，巨噬细胞，嗜中性细胞，NK细胞，M1巨噬细胞，M1嗜中性细胞，M1 NK细胞，活化的M1巨噬细胞，活化的M1嗜中性细胞，活化的M1 NK细胞，M2巨噬细胞，M2嗜中性细胞，M2 NK细胞，单核细胞，破骨细胞，T细胞，T辅助细胞，细胞毒性T细胞，粒细胞，嗜中性细胞，小胶质细胞，M1小胶质细胞，活化的M1小胶质细胞，和M2小胶质细胞；

(c)抑制一种或多种选自下组的细胞的迁移：树突细胞，骨髓衍生的树突细胞，巨噬细胞，嗜中性细胞，NK细胞，M1巨噬细胞，M1嗜中性细胞，M1 NK细胞，活化的M1巨噬细胞，活化的M1嗜中性细胞，活化的M1 NK细胞，M2巨噬细胞，M2嗜中性细胞，M2 NK细胞，单核细胞，破骨细胞，T细胞，T辅助细胞，细胞毒性T细胞，粒细胞，嗜中性细胞，小胶质细胞，M1小胶质细胞，活化的M1小胶质细胞，和M2小胶质细胞；

(d)抑制一种或多种选自下组的细胞的一种或多种功能：树突细胞，骨髓衍生的树突细胞，巨噬细胞，嗜中性细胞，NK细胞，M1巨噬细胞，M1嗜中性细胞，M1 NK细胞，活化的M1巨噬细胞，活化的M1嗜中性细胞，活化的M1 NK细胞，M2巨噬细胞，M2嗜中性细胞，M2 NK细胞，单核细胞，破骨细胞，T细胞，T辅助细胞，细胞毒性T细胞，粒细胞，嗜中性细胞，小胶质细胞，M1小胶质细胞，活化的M1小胶质细胞，和M2小胶质细胞；

(e)抑制一种或多种选自下组的类型的清除：凋亡神经元清除，神经组织残骸清除，功能失调的突触清除，非神经组织残骸清除，细菌清除，其他外来体清除，致病蛋白清除，致病肽清除，和肿瘤细胞清除；任选地，其中该致病蛋白选自下组：淀粉样蛋白β，寡聚淀粉样蛋白β，淀粉样蛋白β斑块，淀粉样蛋白前体蛋白或其片段，Tau，IAPP，α-突触核蛋白，TDP-43，FUS蛋白，C9orf72(染色体9开放阅读框72)，c9RAN蛋白，朊病毒蛋白，PrPSc，亨廷顿蛋白，降钙素，超氧化物歧化酶，共济失调蛋白，共济失调蛋白1，共济失调蛋白2，共济失调蛋白3，共济失调蛋白7，共济失调蛋白8，共济失调蛋白10，路易体，心房利钠因子，胰岛淀粉样蛋白多肽，胰岛素，载脂蛋白AI，血清淀粉样蛋白A，medin，促乳素，甲状腺素运载蛋白，溶菌酶，β2微球蛋白，凝溶胶蛋白，角膜上皮蛋白，半胱氨酸蛋白酶抑制剂，免疫球蛋白轻链AL，S-IBM蛋白，重复相关的非ATG(RAN)翻译产物，二肽重复(DPR)肽，甘氨酸-丙氨酸(GA)重复肽，甘氨酸-脯氨酸(GP)重复肽，甘氨酸-精氨酸(GR)重复肽，脯氨酸-丙氨酸(PA)重复肽，泛素，和脯氨酸-精氨酸(PR)重复肽，且该肿瘤细胞来自选自下组的癌症：膀胱癌，脑癌，乳腺癌，结肠癌，直肠癌，子宫内膜癌，肾癌，肾细胞癌，肾盂癌，白血病，肺癌，黑色素瘤，非霍奇金氏淋巴瘤，胰腺癌，前列腺癌，卵巢癌，纤维肉瘤和甲状腺癌；

(f)抑制通过小胶质细胞，巨噬细胞，嗜中性细胞，NK细胞，树突细胞，骨髓衍生的树突细胞，嗜中性细胞，T细胞，T辅助细胞，或细胞毒性T细胞中的一种或多种的肿瘤细胞杀伤；

(g)抑制小胶质细胞，巨噬细胞，嗜中性细胞，NK细胞，树突细胞，骨髓衍生的树突细胞，嗜中性细胞，T细胞，T辅助细胞，或细胞毒性T细胞中的一种或多种的抗肿瘤细胞增殖活性；

(h)调节一种或多种炎性受体的表达，任选地，其中该一种或多种炎性受体包含CD86且该一种或多种炎性受体在小胶质细胞，巨噬细胞，嗜中性细胞，NK细胞，树突细胞，骨髓衍生的树突细胞，嗜中性细胞，T细胞，T辅助细胞，或细胞毒性T细胞中的一种或多种上表达；

(i)促进或挽救免疫抑制树突细胞，免疫抑制巨噬细胞，免疫抑制嗜中性细胞，免疫抑制NK细胞，髓样衍生的抑制细胞，肿瘤相关巨噬细胞，肿瘤相关嗜中性细胞，肿瘤相关NK细胞，和调节性T细胞中的一种或多种的功能；

(j)提高免疫抑制树突细胞，免疫抑制巨噬细胞，免疫抑制嗜中性细胞，免疫抑制NK细胞，髓样衍生的抑制细胞，肿瘤相关巨噬细胞，肿瘤相关嗜中性细胞，肿瘤相关NK细胞，非致瘤性CD45+CD14+髓样细胞，和调节性T细胞中的一种或多种浸润至肿瘤中；

(k)增加肿瘤中，外周血液中，或其他淋巴样器官中的促肿瘤髓样/粒细胞免疫抑制细胞和/或非致瘤性CD45+CD14+髓样细胞的数目；

(l)增强髓样衍生的抑制细胞和/或非致瘤性CD45+CD14+髓样细胞的促肿瘤活性；

(m)增强非致瘤性髓样衍生的抑制细胞和/或非致瘤性CD45+CD14+髓样细胞的存活；

(n)降低具有肿瘤杀伤潜力的肿瘤特异性T淋巴细胞的活化；

(o)降低具有肿瘤杀伤潜力的肿瘤特异性NK细胞的浸润；

(p)增大肿瘤体积；

(q)提高肿瘤生长速率；和

(r)降低一种或多种调节抗肿瘤T细胞应答的免疫疗法的功效，任选地，其中该一种或多种免疫疗法是靶向一种或多种选自下组的靶蛋白的免疫疗法：PD1/PDL1，CD40，OX40，ICOS，CD28，CD137/4-1BB，CD27，GITR，PD-L1，CTLA4，PD-L2，PD-1，B7-H3，B7-H4，HVEM，LIGHT，BTLA，CD30，TIGIT，VISTA，KIR，GAL9，TIM1，TIM3，TIM4，A2AR，LAG3，DR-5，CD2，CD5，TREM1，TREM2，CD39，CD73，CSF-1受体，和其任何组合，或一种或多种癌症疫苗的功效。