[发明专利]抗CXCR4抗体

说明书

本发明涉及针对CXCR4的单特异性抗体或其结合片段，涉及此类抗CXCR4抗体或结合片段在治疗发病机理涉及CXCR4的活化的疾病中的用途，以及涉及包含此类抗CXCR4抗体或结合片段的药物组合物。

发明领域

本发明涉及单特异性抗CXCR4抗体和结合片段，涉及此类抗CXCR4抗体和结合片段在治疗发明机理涉及CXCR4的活化的疾病中的用途，以及涉及包含此类抗CXCR4抗体和结合片段的药物组合物和试剂盒。

背景技术

G蛋白偶联受体(GPCR)，也被称为七次跨膜域受体，形成通常在多种生物和病理过程中起重要作用的蛋白超家族。趋化因子受体代表GPCR的亚家族，趋化因子受体的命名在于它们的配体(即趋化因子)在附近的响应细胞中诱导定向趋化性的能力。在这些趋化因子受体中，CXCR4(在本领域中也被称为，例如，LESTR、融合素或CD 184)通过介导白细胞的定向迁移和活化而在免疫和炎症反应中起到重要作用。还已经显示CXCR4在多种癌细胞系和组织中表达或过表达。CXCR4的重要配体是基质细胞衍生因子-1(SDF-1，也被称为CXCL12)。CXCR4和SDF-1相互作用似乎在肿瘤发生的多个阶段中起到重要作用，包括肿瘤生长、侵袭、血管生成和转移。泛素是CXCR4的另一种已知的配体。

鉴于治疗与CXCR4活化相关的疾病，已经鉴定和/或开发了几种CXCR4拮抗剂。例如，普乐沙福(plerixafor)或AMD3100，bicyclam CXCR4拮抗剂，经FDA批准供与粒细胞集落刺激因子组合使用以调动造血干细胞进入血流，用于收集和随后的在多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤患者中自体移植。LY2510924，其是一种CXCR4拮抗剂肽，目前处于癌症的II期临床试验。

已知的抗CXCR4抗体的实例是12G5，其是一种通常在实验室实验中用作试剂/阳性对照的小鼠抗体。

尽管存在几种可用的或正在开发的靶向CXCR4的药剂，但仍需要靶向CXCR4的有效治疗剂。

发明概述

本发明涉及一种单特异性抗体或其结合片段，其包含具有CDR1L、CDR2L和CDR3L的轻链可变区和具有CDR1H、CDR2H和CDR3H的重链可变区，其中所述CDR1L包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，所述CDR2L包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列，所述CDR3L包含SEQ ID NO:3或4的氨基酸序列，所述CDR1H包含SEQ ID NO:5或6的氨基酸序列，所述CDR2H包含SEQ ID NO:7、8、9或10的氨基酸序列，且所述CDR3H包含SEQ ID NO:11或12的氨基酸序列。还包含SEQ IDNO:1-12的序列的变体，该变体含有一个或多个保守性修饰。该抗体或结合片段特异性结合人CXCR4。

本发明还涉及一种单特异性抗体或其结合片段，其包含轻链可变区，该轻链可变区包含SEQ ID NO:13或14的氨基酸序列。还包含后者序列的变体，该变体含有保守性修饰。该单特异性抗体或结合片段进一步包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:15、16、17、18或19的氨基酸序列。还包含后者序列的变体，该变体含有一个或多个保守性修饰。该抗体或结合片段特异性结合人CXCR4。

在具体的实施方案中，本发明的上述单特异性抗体或结合片段分别是人经工程化的抗体或结合片段。

在更具体的实施方案中，本发明的上述单特异性抗体是IgG同种型的。

本发明进一步包含本发明的单特异性抗体和结合片段的治疗应用以及诊断应用。