[发明专利]治疗局灶性节段性肾小球硬化的方法

说明书

提供了用式I的化合物治疗局灶性节段性肾小球硬化的方法。FSGS可以是原发性的(未知原因)或继发性的。继发性FSGS可能与感染或病毒例如HIV、疾病例如镰状细胞疾病或狼疮、毒素或药物例如促蛋白合成类固醇、海洛因或帕米膦酸盐、肾单元损失和超过滤相关，例如与慢性肾盂肾炎和反流、病态肥胖或糖尿病相关。

本申请要求2016年11月23日提交的美国临时申请号62/425,832的优先权。该优先权申请的公开内容通过引用以其全部并入本文。

技术领域

本公开描述了用式I的化合物治疗局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)的方法。FSGS包括一组以肾脏病变为特征的病症，其在光学显微镜下显示仅涉及一些(局灶性)肾小球以及所涉及的肾小球的仅一部分(节段性)。FSGS可能发生在遗传风险因素(遗传性FSGS)、apoL1的风险变异的杂合性或纯合性(apoL1 FSGS)、暴露于病毒(病毒性FSGS)、提高的肾单位过滤需求(自适应性FSGS，如可能发生在肾单位损失、高血压、肥胖、其它病症的设定下)、暴露于毒素或药物(中毒性FSGS)的情况下，在其它肾脏或全身性疾病的情况下(继发性FSGS，如可能发生在糖尿病、狼疮肾炎和其它疾病的设定下)，在公认或未公认的循环因素的情况下，或可能是特发性的(原发性FSGS)。

FSGS可能是原发性的(未知原因)或继发性的。继发性FSGS可能与感染或病毒(例如HIV)、疾病(例如镰状细胞疾病或狼疮)、毒素或药物(例如促蛋白合成类固醇、海洛因或帕米膦酸盐(pamidronate))、肾单位损失和超过滤相关，例如与慢性肾盂肾炎和反流、病态肥胖或糖尿病相关。

发明背景

FSGS用于描述以原发性足细胞损伤为特征的疾病和在任何类型的慢性肾脏病(CKD)中继发性发生的病变二者。其通过光学显微镜由部分(节段性)或一些肾小球(局灶性)中存在硬化来定义。FSGS可以在没有可识别原因的情况下被发现(“原发性”或“特发性”FSGS占病例的80%)或响应先前的肾小球损伤，例如高血压或肥胖被发现(“继发性”FSGS占病例的20%)。

FSGS最常见的表现是亚肾病性(subnephrotic)至肾病性水平范围的蛋白尿(大量蛋白尿(heavy proteinuria)、低白蛋白血症和高脂血症)。大量蛋白尿导致肾脏功能的进行性丧失(肾小球硬化症)和肾衰竭。其占终末期肾病(ESRD)的~15%。大量蛋白尿(massiveproteinuria)(>10-15克/天)导致肾脏功能的迅速恶化，并在2-3年内进展为ESRD。具有大量蛋白尿的FSGS患者的存活率仅为45%。

局灶性节段性肾小球硬化被美国国立卫生研究院(NIH)的罕见疾病办公室(ORD)列为“罕见疾病”，且目前尚无批准用于FSGS的药物。在美国每年大约5400名患者被诊断患有FSGS，但是病例数量比肾病综合征的任何其它原因增加得更多。每年大约1,000名FSGS患者接受肾移植。但是，在肾移植后的几小时至几周内，FSGS在大约30-40%的患者中复发。现行护理标准包括使用类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、ACE抑制剂或ARB、免疫抑制药物、利尿剂、血浆去除术、饮食改变和他汀类药物。但是，仅有20%的患者在治疗5年后实现完全缓解，且40%的患者显示无缓解(Focal and Segmental Glomerulosclerosis: Definitionand Relevance of a Partial Remission. Troyanov等人, J Am Soc Nephrol 16:1061-1068, 2005)。因此，仍需要开发新的有效药物来治疗该疾病。

发明概述

本公开涉及治疗需要其的患者中的局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)的方法，其包括向该患者施用有效量的式I的化合物：

式I

或其药学上可接受的盐，

其中