[发明专利]化疗栓塞用乳液组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种化疗栓塞用乳液组合物，包含：纳米粒子，其包含药物和可生物降解的聚合物；水溶性造影剂；和水不溶性造影剂。本发明允许以稳定的乳液形式给药水溶性药物和水不溶性药物，并且允许缓慢释放药物，从而促进化疗栓塞的效果。

技术领域

本发明涉及一种乳液组合物，其包括含有抗癌剂和生物相容性聚合物的聚合物纳米粒子，以及能够用于化疗栓塞的水溶性造影剂和水不溶性造影剂。

背景技术

TACE(经动脉化疗栓塞)是一种通过将抗癌剂注入导致癌组织的动脉并使用栓塞材料来阻断对癌组织的营养供应以治疗癌症的方法。代表性经动脉化疗栓塞作为肝动脉栓塞使对肝癌的局部抗癌作用最大化，并且在许多情况下，它起到姑息性治疗的作用。

肝癌是一种预后不良的恶性肿瘤，其在韩国排名第二，并且在世界排名第三。对于70％或更多的肝癌患者，根治性手术是不可能的，即使进行根治性手术，5年内其他部位复发的概率也是50％或更多。在晚期肝癌中响应全身化疗的可能性非常低(在10％以内)，并且，已经开发出各种图像引导疗法作为非手术治疗的替代。由于图像引导疗法应用于肝癌，有两个是代表性的：一个是经动脉化疗栓塞(TACE)，其为一种通过肝动脉局部注射抗癌剂并使栓塞与肝动脉并行的疗法，而另一个是射频消融(RFA)。

由于95％或更多的供给肝癌组织的血流转移到肝动脉，但75％或更多的供给周围健康组织的血流转移到肝门静脉并且只有25％转移到肝动脉，TACE是一种不会对正常组织造成伤害的安全有效的治疗方法。

TACE需要安全的给药材料，因为它每年重复进行3～4次。通常用于常规动脉化疗栓塞的药物是阿霉素(doxorubicin)、顺铂、表阿霉素、米托蒽醌、丝裂霉素C等。这些水溶性抗癌剂不能直接溶解在水不溶性造影剂中，因此它制备成水包油或油包水乳液的形式，其中在将它溶解在如Pamiray的水溶性造影剂中之后它均匀地分布在碘油(Lipiodol，碘化油)如的水不溶性造影剂中。该乳液通过就在给药患者之前制备它来使用，因为在一定时间内发生相分离。通过进行化疗栓塞并另外施用明胶海绵粒子、聚乙烯醇粒子等，促进了癌组织的缺血性坏死并且防止了药物的损失。然而，在给药的乳液中，在给药后的短时间内发生相分离，因此同时吸收抗癌剂，抗肿瘤作用不持久，并且可能引起全身暴露引起的副作用。TACE中给药的大多数细胞毒性抗癌剂在肝脏中代谢，因此可以表现出肝毒性。因此，患者表现出后栓塞综合征，日常生活困难，住院2～3天是不可避免的，因此医疗费用高。

近年来，选择性地使用化疗栓塞用粒子(药物洗脱珠，DEB)是一种通过制备成非吸收性聚乙烯醇等并通过离子交换法将药物吸附到化疗栓塞粒子上进行给药的产品，并且其粒径在40～900μm范围内。优点在于：与乳液的液滴相比，粒子范围是均匀的并具有再现性，并且随着药物缓慢释放，药物的系统性暴露很少。然而，由于药物在给药后未完全释放，在给药后第28天仅释放少于50％，并且在90天后释放约90％，因此药物以高浓度相比较慢地积聚在癌症组织中。另外，由于吸收药物需要1～2小时或更长的时间并且在药物完全释放后粒子残留在体内，可能引起正常组织的坏死，并且TACE重复过程可能很难。而且，由于与常规TACE方法相比药物成本高，患者的费用负担很大。

如上所述，用于常规TACE和DEB的药物限于水溶性抗癌剂，并且尚没有使用如紫杉醇的水不溶性抗癌剂。紫杉醇是一种细胞毒性抗癌剂，已证明了其对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等各种癌症具有强抗肿瘤作用，但它是不溶性的，因此不能以乳液的形式给药。在通过将抗癌剂溶解在碘油中进行给药的情况下，碘油穿透癌组织以及正常组织，并且它容易积聚在除肝脏中，特别是积聚在肺之外的组织中，因此可以显示出毒性。由于与包含水溶性造影剂的油包水乳液相比粘度低，因此癌组织保留时间短。作为商业上可获得的紫杉醇注射剂，存在百时美施贵宝公司开发的TaxolCremophor EL用作增溶剂，并且在给药前以微乳液的形式进行给药。然而，由于引起了诸如由增溶剂引起的过敏反应等毒性，因此不适合于TACE。

发明内容

[技术问题]