[发明专利]新颖的剂量方案

说明书

本发明涉及治疗通过调节Nav1.7和其它电压门控钠通道亚型介导的疾病或疾患的新颖方法，所述疾病或疾患诸如疼痛，特别是神经性疼痛，最特别地三叉神经痛。

相关申请的引用

本申请要求于2016年11月2日提交的美国临时申请第62/416,392号和2017年6月6日提交的美国临时申请第62/515,836号的权益，所述美国临时申请中的每一个的内容通过引用完全整体并入本文。

技术领域

本发明涉及治疗通过调节Nav1.7和其它电压门控钠通道亚型介导的疾病或疾患的新颖方法，所述疾病或疾患诸如疼痛，特别是神经性疼痛，最特别地三叉神经痛。

背景技术

(2S，5R)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺，在本文中称为式(I)化合物：

在WO 2007/042239中被描述为在通过状态依赖性调节Nav1.7和其它电压门控钠通道亚型介导的疾病和疾患治疗中具有效用。

然而，需要开发改进的剂量方案以优化患有诸如三叉神经痛的病症的患者的治疗并使其衰弱症状最小化。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了治疗有此需要的患者的通过调节Nav1.7和其它电压门控钠通道介导的疾病或疾患的方法，该方法包括施用治疗有效量的化合物，所述化合物为(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐，所述方法的特征在于以150mg或250mg每日三次(t.i.d.)的剂量向有此需要的受试者施用所述化合物或其药学上可接受的盐，使得仅向被确定为用所述化合物治疗的响应者的患者施用所述150mg剂量。

根据本发明的第二方面，提供了治疗有此需要的患者的通过调节Nav1.7和其它电压门控钠通道介导的疾病或疾患的方法，该方法包括施用治疗有效量的化合物，所述化合物为(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺，或其药学上可接受的盐，所述方法的特征在于以300mg或400mg每日两次(BID)的剂量向有此需要的受试者施用所述化合物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的另外方面，提供了治疗通过调节Nav1.7介导的疾病或疾患的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐，并且避免使用或施用UGT诱导剂。

根据本发明的另外方面，提供了治疗通过调节Nav1.7介导的疾病或疾患的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐，其中所述受试者正在使用UGT诱导剂。

附图说明

图1：PK建模图：对于所有剂量，C_谷在炎症动物模型中高于有效剂量。FCA5对应于5mg/kg的口服剂量，其在弗氏完全佐剂诱导的炎症模型中完全逆转了痛觉过敏。FCA1，即1mg/kg的口服剂量，是该模型中的最小有效剂量。TGN(三叉神经痛)，PLSR(疼痛性腰骶神经根病)。

图2：300/400MG BID剂量研究的设计。

图3：从基线到第36天的门诊患者的24h SBP(A)和DBP(B)的变化。

图4：与基线相比在第36天具有门诊患者的24h SBP(A)或DBP(B)的变化的观察的比例。

图5：从基线到第35天的门诊患者的12h SBP(A)和DBP(B)的变化。

图6：住院患者的ABPM DBP和SBP与观察到的BIIB074血浆浓度之间的PK/PD关系。