[发明专利]用于治疗进展性BPD的包含肺表面活性物质和类固醇的治疗组合

说明书

本发明涉及用于治疗早产新生儿的进展性支气管肺发育异常(BPD)的包含与皮质类固醇组合的肺表面活性物质的组合物及其方法。

技术领域

本发明涉及用于治疗早产疾病的组合物及其方法。特别地，本发明涉及与类固醇(steroid)组合的肺表面活性物质用于治疗早产新生儿(preterm neonates)的进展性支气管肺发育异常(evolving broncho-pulmonary dysplasia)的用途。

背景技术

人肺由大量小气囊组成，所述小气囊称为肺泡，其中气体在血液和肺的空气空间之间交换。在健康个体中，这种交换是由含蛋白质的表面活性物质复合物的存在介导的，该复合物防止肺在呼气结束时塌陷。

肺表面活性物质复合物主要由脂质组成，并含有少量的各种蛋白质。缺乏足够水平的这种复合物会导致肺功能障碍。该综合征称为呼吸窘迫综合征(RDS)，通常影响早产新生儿。

RDS治疗的主要方法是采用从动物肺中提取的外源性肺表面活性物质制备物(preparations)(称为经修饰的天然表面活性物质)的替代疗法。例如，在临床实践中使用的经修饰的天然表面活性物质是源自猪肺的猪肺磷脂(poractant alfa)，并且以下述商标出售：贝拉康坦(beractant)(或)勃法克坦(bovactant)(二者均来自牛肺)和卡尔法坦(calfactant)(来自小牛肺)。

目前，外源性肺表面活性物质通过气管内滴注作为盐水溶液中的悬浮液被给予至保持在用氧气的机械通气下插管的早产儿。

尽管所述治疗使产后存活率大大提高，但是从RDS存活的儿童患支气管肺发育异常(BPD)的风险很高，这是一种常见且严重的早产并发症，与显著的死亡率、发病率和医疗资源利用率相关。尽管产前和新生儿护理方面取得了进展，但病情的发病率仍在上升。BPD及其相关问题的管理仍然是新生儿科医生和儿科医生面临的主要挑战。已经提出多种干预(interventions)来预防和治疗BPD，但许多仍然没有基于证据。目前的治疗方法似乎降低了BPD的严重程度，但对其发病率几乎没有影响。BPD是一种不断发展的肺损伤过程，其病理生理学在疾病的不同阶段有所不同。因此，它的管理不太可能是单一干预的形式，而是采用用于针对疾病的不同因素和/或阶段的不同策略的组合方法。

因此，在设计总体管理计划时，在后续三个阶段对BPD干预进行分类是有用的。这些是：i)预防BDP；ii)治疗进展性BPD；iii)已确诊的BPD的治疗(参见Bowen P等，Pediatrics and Child Health 2013,24:1,27-31)。

受RDS影响的新生儿的BPD预防通过产前或产后几小时系统性给予皮质类固醇来控制。然而，产后皮质类固醇给予的有效性被可能的不良全身效应，例如高血压、高血糖、胃肠道并发症和神经发育残疾(neurodevelopmental disability)所抵消。

作为全身给予的替代方案，已提出通过吸入或气管内滴注递送皮质类固醇用于预防BDP。

例如，US2010-0317636公开了一种通过向婴儿给予具有高局部至全身抗炎活性的皮质类固醇和肺表面活性物质的组合来预防患有呼吸窘迫综合征的婴儿中的BPD的方法。

Yeh等(Pediatrics 2008,121(5)，e1310-e1318)提出使用肺表面活性物质作为载体、气管内滴注布地奈德。而Dani等(Pediatr Pulmonol 2009,44,1159-1167)提出气管内滴注与联合的二丙酸倍氯米松。

然而，通过这些方法，大量群体的早产新生儿将暴露于皮质类固醇，许多没有益处，若非如此他们不会发展BPD(参见Bancalari E Am J Respir Crit Care Med 2016,193：1,12)。