[发明专利]Senicapoc用于治疗神经性疼痛的用途

说明书

本发明公开了一种用senicapoc治疗疼痛的方法，senicapoc存在于中枢神经系统小胶质细胞中，是一种有效的Ca²⁺‑激活依赖性K⁺通道K_Ca3.1的拮抗剂。Senicapoc在体内和体外均表现出减少小胶质细胞的IL‑1β和NO释放的作用。由于K_Ca3.1对神经病理过程的作用，senicapoc可用于治疗慢性、神经性、内脏性和炎症性疼痛以及逆转触觉异常性疼痛。

发明领域

本发明涉及使用senicapoc治疗神经性疼痛。

发明背景

现有的神经性疼痛治疗方法仅在四分之一的患者中实现有效缓解(Attal等，2010；Finnerup等，2015)。这些治疗中的大多数针对由体感系统的神经元表达的靶点(例如阿片样受体和电压门控钙通道的α2δ亚基1和2)。这些靶点在中枢神经系统(CNS)的其他区域中的表达被认为是导致其产生例如镇静、欣快症和成瘾(Finnerup等，2015)等副作用的潜在原因。最近的研究表明，活化的免疫细胞表达的非神经元靶点也有助于在神经性疼痛的啮齿动物模型中建立和维持触觉异常性疼痛(Ren和Dubner，2010；Scholz和Woolf，2007；Zhuo等，2011)。最近的正电子发射断层扫描成像(PET)研究证实了这些发现的临床相关性，本研究显示慢性腰痛患者丘脑中PBR28结合增加(Loggia等，2015)。PBR28是易位蛋白(TSPO)的配体，其在活化的小胶质细胞(CNS常驻免疫细胞)中的表达量增加(Rupprecht等，2010)。总的来说，研究表明小胶质细胞激活可能是神经病疼痛模型以及慢性或神经性疼痛患者常见的机制。靶向小胶质细胞可能为衰弱疾病患者提供新的治疗选择。

从机理上讲，免疫细胞受体活化导致细胞内Ca²⁺浓度升高，其随后可刺激多种生理反应，包括迁移、增殖、吞噬作用以及包括细胞因子、趋化因子、前列腺素和活性氧化物和氮化物如一氧化氮(NO)等物质的产生和释放(Hanisch，2013)。在许多神经性疼痛模型中的研究已经证明，抑制CNS中的这些免疫细胞受体(假定在小胶质细胞上)会阻断免疫细胞活化的生理后遗症并最终阻止疼痛相关行为(Abbadie等人；Grace等人，2014；Marchand等，2005)。在小胶质细胞中，细胞内Ca²⁺浓度的一个重要调节因子是中电导钙激活的钾通道K_Ca3.1(Dale等，2016)。由该通道打开产生的K⁺流出导致小胶质细胞的超极化，这反过来促进Ca²⁺流入，在体外导致各种生理应答的增加和持续刺激(Kaushal等人，2007；Khanna等人，2001；Schilling等，2004)。

使用K_Ca3.1敲除动物以及K_Ca3.1抑制剂TRAM-34，在多发性硬化和脊髓损伤的模型中研究了体内K_Ca3.1对神经病理过程的贡献。研究表明，K_Ca3.1功能的抑制或丧失导致病变范围的缩小以及CNS中细胞因子水平的降低(Bouhy等，2011；Reich等，2005)。创伤性脑损伤小鼠模型的早期研究也证明K_Ca3.1抑制剂具有神经保护作用，尽管未测量细胞因子和其他标志物(Mauler等，2004；Urbahns等，2005；Urbahns等，2003)。

因此，我们使用senicapoc评估了K_Ca3.1的抑制是否减轻周围神经损伤大鼠的疼痛症状，senicapoc是一种强效的CNS渗透抑制剂，该抑制剂与TRAM-34相比具有更好的稳定性和选择性(Dale等，2016；Schilling和Eder，2004，2007)。Senicapoc是美国专利6,288,122中所述的实验药物。之前已经对Senicapoc进行了镰状细胞性贫血和疟疾治疗的研究(Ataga等，2008；Tubman等，2016)。

发明内容