[发明专利]用于治疗中风和相关凝血障碍的凝血酶抑制剂

说明书

本发明涉及中风和相关疾病的治疗，纤维蛋白凝块形成和相关凝血酶活性，以及制备化合物，具体是用于抑制或改变凝血酶对纤维蛋白原切割的肽和多肽。

技术领域

本发明涉及中风及相关疾病的治疗，纤维蛋白凝块形成和相关凝血酶活性，还涉及化合物，具体是抑制或改变凝血酶对纤维蛋白原的裂解的肽和多肽的制备。

背景技术

说明书中提及的任何现有技术不是，也不应被视为认可或以任何形式暗示该现有技术构成澳大利亚或任何其他司法管辖区的一般常识的一部分。

缺血性中风是由脑循环中血凝块或血栓的发展引起的，是全球第三大常见死亡原因(世界卫生组织，2014)。中风事件也是全世界致残的主要原因，并且与长期、资源密集和昂贵的康复计划相关(世界卫生组织，2014)。

目前唯一批准的，通过促进缺血性脑的快速再灌注，以便最大程度降低中风事件的中风药物治疗方案，是静脉内输送血栓溶解剂重组组织纤溶酶原激活物(tPA)。tPA将纤溶酶原激活为纤溶酶，随后降解纤维蛋白和其他凝血相关蛋白，从而改善通过受影响血管的血流量(Wardlaw JM等人，2012)。

尽管广泛应用于临床治疗，基于tPA的疗法在功效和应用方面具有许多限制。特别值得关注的是，在tPA治疗后，只有20-30％的患者会完全动脉再通，20-30％的患者会再次闭塞(Alexandrov AV，Grotta JC，2002；Rubiera M等人，2005)。该问题被认为是由凝血相关凝血酶引起的，当tPA来源的纤溶酶降解血凝块中的纤维蛋白的同时，凝血酶保留纤维蛋白原裂解成纤维蛋白的活性。

进一步的关注是观察到与tPA治疗相关的颅内出血(ICH)发生率增加，这明显限制了可用于溶栓治疗的tPA剂量(Molina CA，Saver JL.，2005)。

tPA治疗的显著局限性引发了开发改进的溶栓治疗的新兴趣。

凝血酶主要通过产生不溶性纤维蛋白而在凝块形成中起主要作用。因此，凝血酶抑制剂有望成为用作tPA辅助疗法的候选。

迄今为止，已经研究了间接凝血酶抑制剂肝素(Von Kummer R 2004；Jang I-K1999)和直接凝血酶抑制剂(DTI)水蛭素(Karabiyikoglu M 2004)及阿加曲班(Barreto AD2012)。虽然观察到血管再通的整体改善，但这些辅助治疗也增加了出血和症状性颅内出血的风险。

因此，需要开发可用于改善缺血性中风结果的凝血酶抑制剂。

还需要开发可与tPA联用以改善缺血性中风结果的凝血酶抑制剂。

还需要可用于改善其他血栓形成疾病或凝血障碍的凝血酶抑制剂。

发明概述

本发明试图解决一个或多个上述需求或限制，并且在一个实施方案中提供包含SEQ ID No：1a中所示氨基酸序列的肽：

PXYXXXZZPXYZZZ

或SEQ ID No：1b中所示的氨基酸序列：

ZXZYZXYZXXX

其中，

Z是D，E，Q，S或P，以及

X是任何氨基酸。

所述的肽可以由SEQ ID No：1a或SEQ ID No：1b中所示的氨基酸序列组成。

优选地，该肽与凝血酶的外部位点II结合。

更优选地，该肽竞争性地抑制凝血相关的纤维蛋白，优选纤维蛋白原γ’与凝血酶的外部位点II的结合。