[发明专利]丝胺酸蛋白酶抑制剂A1 iRNA组合物及其使用方法

权利要求书

1.一种抑制丝胺酸肽酶抑制剂分支A成员1(Serpina1)基因的表达的双链RNA(dsRNA)剂，该双链RNA(dsRNA)剂包含形成双链区域的正义链和反义链，

其中该正义链包含至少15个连续的核苷酸，这些连续的核苷酸与SEQ ID NO:1的核苷酸序列相差不超过3个核苷酸；且该反义链包含至少15个连续的核苷酸，这些连续的核苷酸与SEQ ID NO:15的核苷酸序列相差不超过3个核苷酸；

其中所述反义链包含在该5’区域的前9个核苷酸位置内的该双链区域的至少一个热去稳定修饰或其前体，

其中所述正义链包含ASGPR配体，并且

其中该正义链与该反义链的长度各自独立地为14至40个核苷酸。

2.一种抑制丝胺酸肽酶抑制剂分支A成员1(Serpina1)基因的表达的双链RNA(dsRNA)剂，该双链RNA剂包含形成双链区域的正义链和反义链，所述反义链包含与编码Serpina1的mRNA互补的区域，其中该互补区域包含至少15个连续的核苷酸，这些连续的核苷酸与SEQID NO:15的核苷酸序列相差不超过3个核苷酸，

其中所述反义链包含在该5’区域的前9个核苷酸位置内的至少一个热去稳定修饰或其前体，

其中所述正义链包含ASGPR配体，

其中该正义链与该反义链的长度各自独立地为14至40个核苷酸。

3.根据权利要求1或2所述的dsRNA剂，其中该dsRNA剂包含至少4个包含2’-氟修饰的核苷酸。

4.根据权利要求1或2所述的dsRNA剂，其具有以下特征：

a)该热去稳定修饰位于该反义链的5’区域的位置4-8；

b)该正义链与该反义链是各自独立包含至少2个包含2’-氟修饰的核苷酸；以及

c)附接于该正义链的任一端的ASGPR配体。

5.根据权利要求1或2所述的dsRNA剂，其中该反义链具有以下特征中的至少两个：

a)该热去稳定修饰位于该反义链的位置4至8；

b)至少2个核苷酸包含2’-氟修饰；

c)核苷酸位置1与2(自5’端计数)之间的硫代磷酸酯核苷酸间键；

d)长度为18至35个核苷酸。

6.根据权利要求1或2所述的dsRNA剂，其中该正义链具有以下特征中的至少一个：

a)该ASGPR配体附接于该正义链的任一端；

b)至少2个核苷酸包含2’-氟修饰；

c)该双链区域横跨至少19个核苷酸位置，并且其中该热去稳定修饰位于所述双链区域内。

7.根据权利要求1或2所述的dsRNA剂，其中该热去稳定修饰选自由下列所组成的组：

其中B是核酸碱基。

8.根据权利要求1或2所述的dsRNA剂，其中该去稳定修饰位于该反义链的位置7。

9.根据权利要求1或2所述的dsRNA剂，其中该ASGPR配体是通过二价或三价的支链接头而附接的一个或多个GalNAc衍生物。

10.如权利要求9所述的dsRNA剂，其中该ASGPR配体是：

11.如权利要求10所述的双链RNAi剂，其中该RNAi剂如以下方案所示共轭至该配体：

其中X是O或S。