[发明专利]用于治疗癌症的药物组合物

说明书

本发明涉及用于治疗癌症、特别是间皮瘤的包含至少一种间皮瘤癌细胞相关抗原和药学上可接受的载体的抗原组合物，其中所述抗原组合物负载至树突细胞并且其中将所述负载的树突细胞与一种或多种检查点抑制剂组合施用给患者。本发明还涉及包含至少两种间皮瘤癌细胞相关抗原和药学上可接受的载体的抗原组合物。本发明还涉及用作药物、特别是用于治疗间皮瘤的包含至少两种间皮瘤癌细胞相关抗原和药学上可接受的载体的抗原组合物。

发明领域

本发明涉及用于治疗癌症的抗原组合物，其中所述抗原组合物负载至树突细胞，并且所述树突细胞与一种或多种检查点抑制剂组合向患者施用。本发明还涉及包含间皮瘤癌细胞相关抗原的组合物及其制药用途。

发明背景

恶性间皮瘤是影响间皮细胞的恶性肿瘤，其中胸膜或腹膜是最常见的发生部位。恶性间皮瘤发生的主要风险因素是通过吸入石棉纤维。尽管自1980-1990年以来西方国家一直禁止使用石棉，但由于该疾病的潜伏期较长(20至50年)，预计将来会出现更多病例。

患有恶性间皮瘤的患者预后非常差。没有进行进一步的化疗时，中位数存活持续时间范围为9个月至12个月。如果患者用化疗(培美曲塞(爱宁达)/顺铂)治疗，则存活持续时间略微增加至12至15个月。

迄今为止，对于恶性胸膜间皮瘤(以下称为间皮瘤)没有标准的治愈性疗法。此外，手术方法诸如胸膜切除术和胸膜外全肺切除术导致高局部复发率和有问题的存活益处。

由于目前疗法的成功有限，迫切需要新的治疗方案。利用免疫系统的效力和特异性的潜力是对癌症免疫疗法日益增长的兴趣的基础。激活患者免疫系统的一种方法利用基于树突细胞的免疫疗法。基于树突细胞的免疫疗法旨在通过增强激活细胞毒性T细胞对肿瘤抗原的识别并因此产生抗肿瘤特异性响应来增强癌症患者的免疫系统。

在这方面，众所周知，树突细胞是高度可移动且极其有效的抗原呈递细胞，其位于身体与其环境接触的策略位置。在这些位置，它们识别抗原并将它们运送至次级淋巴器官，在那里它们指导和控制天然杀伤细胞B和T-淋巴细胞的活化，并有效激活它们对抗抗原。这种特性使它们成为用于针对癌症的治疗性策略的有吸引力的候选者。此外，树突细胞可以离体大量产生。

在患有恶性间皮瘤的动物模型和人中的在先研究表明，通过基于树突细胞的免疫疗法诱导肿瘤特异性CD8⁺T-细胞响应伴随有希望的存活率。此外，在这些研究中，还显示基于树突细胞的免疫疗法对于患有恶性间皮瘤的患者是安全且耐受良好的。

在这些研究中，使用自体肿瘤裂解物负载树突细胞进行接种。然而，这种自体技术在临床环境中应用时具有局限性，因为从患者获得的肿瘤材料的质量和/或数量通常不足以负载到树突细胞上。由于这种限制，超过80％的患者被排除参与该实验性临床研究。

负载树突细胞的另一种来源是使用由间皮瘤癌症细胞系培养物产生的同种异体肿瘤裂解物。基于小鼠的研究表明，由同种异体肿瘤细胞系制备的同种异体裂解物在负载到树突细胞上时能够诱导抗肿瘤响应。进一步确定，当负载到树突细胞上时，同种异体肿瘤裂解物在刺激CD8⁺T细胞抗肿瘤响应方面与自体肿瘤裂解物一样有效。

进一步证明，用有限数量抗原进行治疗的功效通常持续时间短。肿瘤能够相对快速地下调特异性抗原，之后治疗变得无效。此外，还发现在几名患者中，用负载的树突细胞进行治疗的效果随着时间的推移而减弱。显然，在这些患者中，肿瘤还找到了下调特异性抗原和/或制定其他对抗激活的T细胞的应对措施的方式。

因此，仍然需要对一般癌症且特别是恶性间皮瘤有效的治愈性或姑息性疗法。

发明概述

本发明的第一方面涉及用于治疗癌症的包含至少一种间皮瘤癌细胞相关抗原和药学上可接受的载体的抗原组合物，其中所述抗原组合物负载至树突细胞并与一种或多种检查点抑制剂一起被施用给有需要的患者。