[发明专利]作为TNF活性的调节剂的取代的苯并咪唑衍生物

说明书

2‑(5‑{1‑[2‑(二氟甲氧基)‑6‑氟苄基]‑2‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑6‑基}嘧啶‑2‑基)丙‑2‑醇或其药学上可接受的盐，作为人TNFα活性的强效调节剂，因此有益于治疗和/或预防各种人类疾病，包括自身免疫和炎症性疾病；神经病学和神经变性疾病；疼痛和感受伤害疾病；心血管疾病；代谢性疾病；眼部疾病；和肿瘤疾病。

本发明涉及取代的稠合咪唑衍生物及其在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及药理学活性的取代的1H-苯并咪唑衍生物。该化合物充当TNFα信号传导的调节剂，因此作为药剂有益，尤其是治疗不良炎症性和自身免疫疾病、神经病学和神经变性疾病、疼痛和感受伤害疾病、心血管疾病、代谢性疾病、眼部疾病和肿瘤疾病。

TNFα是蛋白质的肿瘤坏死因子(TNF)超家族的原型成员，它们共同具有调节细胞存活和细胞死亡的主要功能。TNF超家族的所有已知成员共有的一个结构特征是形成结合并激活特定TNF超家族受体的三聚体复合物。举例来说，TNFα以可溶和跨膜形式存在，并通过称为TNFR1和TNFR2的两种受体(具有不同的功能性终点)发出信号。

能够调节TNFα活性的各种产品已经可商购获得。所有这些都被批准用于治疗炎性和自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎和克罗恩病。所有目前批准的产品都是大分子的，并通过抑制人TNFα与其受体的结合起作用。典型的大分子TNFα抑制剂包括抗TNFα抗体；和可溶性TNFα受体融合蛋白。可商购的抗TNFα抗体的实例包括完全人抗体，如阿达木单抗和戈利木单抗嵌合抗体如英利昔单抗和聚乙二醇修饰的Fab′片段如培舍珠单抗市售的可溶性TNFα受体融合蛋白的实例是依那西普

TNF超家族成员，包括TNFα本身，涉及多种生理和病理功能，据信这些功能在一系列具有重要医学意义的病症中起作用(参见，例如，M.G.TanseyD.E.Szymkowski,DrugDiscovery Today,2009,14,1082-1088；和F.S.Carneiro等人,J.Sexual Medicine,2010,7,3823-3834)。

因此，根据本发明的化合物是人TNFα活性的有效调节剂，因此有益于治疗和/或预防各种人类疾病。这些包括包括自身免疫和炎症性疾病；神经病学和神经变性疾病；疼痛和感受伤害疾病；心血管疾病；代谢性疾病；眼部疾病；和肿瘤疾病。

此外，根据本发明的化合物可以有益的作为药理学标准用于开发新的生物学试验和寻找新的药理学试剂。因此，在一个实施方案中，本发明化合物可用作检测药理活性化合物的测定中的放射性配体。在另一个实施方案中，本发明化合物可用于偶联荧光团以提供荧光缀合物，其可用于测定(例如荧光偏振测定)以检测药理活性化合物。

WO2013/186229描述了一类苯并咪唑衍生物，据称它们是TNFα信号传导的调节剂，有益于治疗不良炎症性和自身免疫疾病、神经病学和神经变性疾病、疼痛和感受伤害疾病、心血管疾病、代谢性疾病、眼部疾病和肿瘤疾病。

本发明提供了式(I)的2-(5-{1-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苄基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇:

或其药学上可接受的盐。

根据本发明的化合物包括在WO 2013/186229的一般范围内。然而，其中没有具体公开如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还提供如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗法。

本发明还提供了如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防适于施用TNFα功能调节剂的疾病。

另一方面，本发明提供了如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防炎症性或自身免疫疾病、神经病学或神经变性疾病、疼痛或感受伤害疾病、心血管疾病、代谢性疾病、眼部疾病或肿瘤疾病。