[发明专利]含有他达拉非的药物配制品

说明书

在此披露的是包含他达拉非、或其盐、或其衍生物和药物赋形剂的药物组合物、其制备方法、以及含有其的药物组合物。这些药物组合物具有改进的物理化学特性，这些物理化学特性对于治疗勃起功能障碍提供更快的起效。

本申请要求2016年11月30日提交的美国临时申请号62/428,309、2016年12月23日提交的美国临时申请号62/438,539、以及2017年5月5日提交的美国临时申请号62/502,157的优先权，将所述申请的披露内容以其全文通过引用如同在此写出一样结合在此。

技术领域

在此披露的是具有受控粒度、增加的表观溶剂度和增加的溶解速率的包含活性化合物他达拉非、其盐、或其衍生物的药物组合物，这些药物组合物在治疗勃起功能障碍、良性前列腺增生(与非那雄胺或度他雄胺组合)、肺动脉高压和杜兴肌营养不良中是有用的。该药物组合物对于治疗勃起功能障碍给予更早的t_max以及更快的起效。此外披露了制造在此描述的药物配制品的方法。

背景技术

他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)-特异性磷酸二酯酶类型5(PDE5)的选择性抑制剂。他达拉非具有表示389.41的分子量的经验式C₂₂H₁₉N₃O₄。结构式是：

它是几乎不溶于水并且极微溶于乙醇的结晶固体。

CIALIS(他达拉非)是作为用于口服给予的杏仁形的片剂可供使用的。每个片剂含有2.5、5、10、或20mg的他达拉非和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、氧化铁、乳糖一水合物、硬脂酸镁、微晶纤维素、月桂基硫酸钠、滑石、二氧化钛、和三乙酸甘油酯。

在单次口服剂量给予以后，所观察到的他达拉非的血浆浓度最大值(C_max)在30分钟与6小时(2小时的中值时间)之间实现。没有测定口服给药后他达拉非的绝对生物利用度。他达拉非的吸收速率和程度不受食物影响；因此，CIALIS可以与食物一起或不与食物一起服用。

在2.5至20mg的剂量范围内，他达拉非暴露(AUC)随着健康受试者中的剂量成比例地增加。在5天的每日一次给药内获得稳态血浆浓度，并且暴露比单次给药后大大约1.6倍。他达拉非主要通过肝代谢主要通过细胞色素P450 3A4(CYP3A4)消除。强力的CYP3A4抑制剂如利托那韦或酮康唑的伴随使用导致他达拉非AUC值的显著增加。

口服给予后的平均表观分布容积是约63L，表明他达拉非被分布到组织中。在治疗浓度下，94％的在血浆中的他达拉非结合到蛋白质上。小于0.0005％的给予剂量出现在健康受试者的精液中。

他达拉非主要通过CYP3A4代谢成邻苯二酚代谢物。该邻苯二酚代谢物经历大量的甲基化和葡糖醛酸化以分别形成愈创木酚和愈创木酚葡糖苷酸共轭物。主要的循环代谢物是愈创木酚葡糖苷酸。愈创木酚浓度是小于10％的葡糖苷酸浓度。体外数据表明，不预期代谢物在所观察的代谢物浓度下是药理学活性的。

在健康受试者中，他达拉非的平均口服清除率是2.5L/hr并且平均终未半衰期是17.5小时。他达拉非主要作为代谢物主要在粪便(剂量的约61％)中并且较小程度上在尿(剂量的约36％)中排泄。

围绕他达拉非的主要医学关注点与缓慢吸收以及具有在0.5-6小时范围内的t_max值的可变的起效有关。