[发明专利]可卡因依赖症的治疗或防复发药

说明书

本发明提供可卡因依赖症的治疗或防复发药。具体地说，本发明提供一种可卡因依赖症的治疗或防复发药，其含有(R)‑2‑{3‑[1‑(5‑甲基‑1,2,3,4‑四氢萘‑1‑基)哌啶‑4‑基]‑2,3‑二氢‑2‑氧代‑苯并咪唑‑1‑基}‑N‑甲基乙酰胺或其药学上可容许的盐。

技术领域

本发明涉及以NOP受体激动剂为有效成分的可卡因依赖症的治疗或防复发药。

背景技术

根据美国的统计，2014年12岁以上成人的可卡因滥用终生患病率为14.5％(https://www.drugabuse.gov/drugs-abuse/cocaine)，成为很大的社会问题，但没有有效的批准治疗药，期待新药的开发。

另一方面，作为阿片受体之一，已知有NOP受体。NOP(nociceptin orphanin FQpeptide，痛敏肽/孤啡肽)受体、别名ORL1(opioid receptor-like1，阿片受体样1)受体(参照非专利文献1、非专利文献2)是作为DOP(δ)、KOP(κ)及MOP(μ)受体之后的第4个阿片受体、在1994年被发现的受体。虽然与其它阿片受体具有约60％的氨基酸序列的同源性，但在作为非选择性阿片受体拮抗剂的纳洛酮不发生结合(参照非专利文献2)的方面与其它的阿片受体明显不同。

NOP受体的内源性配体是在1995年由法国和瑞士的研究团队相继鉴定的，分别被命名为痛敏肽(nociceptin)(参照非专利文献3)和孤啡肽(orphanin FQ)(参照非专利文献4)(以下也称作N/OFQ)。N/OFQ和NOP受体在中枢神经系统中广泛分布(参照非专利文献5、非专利文献6)，与疼痛、学习记忆、摄取食物、奖赏等许多生理作用有关(参照非专利文献7)。

作为评价药物依赖性的强弱的方法，已知有自身给药法及条件性位置偏爱(conditioned place preference：CPP)法(参照非专利文献8)。目前为止，利用自身给药法及CPP法确认了N/OFQ或低分子NOP受体激动剂会抑制乙醇(参照非专利文献9、非专利文献10、非专利文献11、非专利文献12、专利文献13)或鸦片类药物(参照非专利文献14、非专利文献15、非专利文献17)的强化效应，即抑制想反复摄取药物的欲念(也称作奖赏效应)。

另一方面，教示NOP受体激动剂对于可卡因依赖症的有效性的报告极少，特别是低分子NOP受体激动剂的有效性尚未确认(参照非专利文献16、非专利文献17、非专利文献18、非专利文献19、非专利文献20)。

另外，作为在可卡因依赖症的治疗或预防复发中使用的NOP受体激动剂，优选相对于MOP受体、NOP受体的选择性更高的分子。但是，目前报告的低分子NOP受体激动剂中，相对于MOP受体、NOP受体的选择性最为优异的化合物SCH221510(参照非专利文献21)虽然在脑内给药中会抑制大鼠的鸦片类药物自身给药，但在末梢(皮下)给药中并未产生抑制(参照非专利文献14)，由此认为血脑屏障通过性较低(参照非专利文献21)，作为针对可卡因依赖症模型的NOP受体激动剂的有效性是不充分的。因此，期待开发出属于受体选择性高、且血脑屏障通过性优异的低分子NOP受体激动剂、而且在不显示基于NOP受体激动剂的中枢抑制作用的困倦等副作用(非专利文献22)的低用量下即显示有效性的化合物。但是，到目前为止并没有在临床预测性高的可卡因依赖症模型、例如灵长类的可卡因自身给药模型中显示出有效性的低分子化合物的报告(参照非专利文献21)。

作为其它的低分子NOP受体激动剂，例如已知有苯并咪唑化合物(参照专利文献1)，但并没有有关对可卡因依赖症的有效性的具体记载。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2008/105497号公报小册子

非专利文献

非专利文献1：FEBS Lett.347:284-288,1994.