[发明专利]标记的聚(酯酰胺氨基甲酸酯)、由其形成的纳米粒子和其用途

说明书

本发明提供了聚合物(例如聚合材料)、包含一种或多种所述聚合物的纳米粒子和组合物。聚合物可呈纳米粒子形式。聚合物可为直链或支链的。聚合物包括一个或多个聚(酯脲)片段，任选地一个或多个聚氨酯片段，任选地一个或多个二醇片段，任选地一个或多个聚(乙二醇)片段，和任选地一个或多个端基(terminal/end group)。聚合物(例如聚合材料)可包括分支部分。举例来说，组合物包括一种或多种聚合物。在一个实例中，聚合物和纳米粒子可用于将药物(例如藤黄酸)递送至个体(例如经诊断患有或疑似患有癌症和/或病毒感染的个体)。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年9月20日提交的美国临时申请第62/397,107号的优先权，其公开内容以引用的方式并入本发明中。

发明领域

本发明总体涉及用于药物递送的聚合物和纳米粒子。具体来说，本发明总体涉及包含聚(酯酰胺)和聚(酯脲)的聚合物。

背景技术

聚合物纳米粒子(NP)、聚合物胶束和多核糖体已被研究且应用于作为抗癌药物纳米载体。举例来说，两亲性嵌段共聚物聚(D，L-丙交酯)-b-聚(乙二醇)(PLA-b-PEG)、PEG-聚(L-赖氨酸)和聚(丙烯酸)-b-聚苯乙烯共聚物能够在水中自组装为球形纳米粒子。自组装NP的疏水性核通常充当水溶性不佳的抗癌药物的储集器，而亲水性壳可稳定和维持NP于水性介质中的分散，且有时还改进屏障透过率。DOX为蒽环霉素类抗生素且跻身于当前肿瘤化学疗法中最常用的制癌药物。但是，通过输注施用DOX与大量药物泄漏至体循环中和非特异性分布至健康组织相关，其导致严重的细胞毒性副作用。聚合物NP，如明胶海绵颗粒、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚乙二醇化PLGA和PEG-硬脂酸酯NP已用作DOX载体，且相比于临床前动物模型中的游离DOX(即，无载体)，肿瘤组织中的DOX积聚增加、抗癌活性更高和全身性毒性更低。天然氨基酸，即谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、精氨酸(Arg)和赖氨酸(Lys)用于开发两亲性聚合物，其具有如生物降解性、良好生物相容性以及侧链官能团的物理和化学特性的优点。

已开发具有良好生物相容性的两个家族的可生物降解的基于氨基酸的聚(酯酰胺)(AA-PEA)和聚(酯脲氨基甲酸酯)(AA-PEUU)生物材料。相比于常规可生物降解的脂族聚酯生物材料例如聚(乳酸)(PLA)、聚-(己内酯)(PCL)、聚(乙醇酸)(PGA)和它们的共聚物，这些含氨基酸的聚合物(AA-PEA和AA-PEUU)的氨基酸侧基提供了有用的侧接的反应性位点、可调节的亲水性、阴离子/阳离子电荷、降解速率和大范围的化学、机械、热、物理和生物特性。

由阳离子氨基酸如Arg或Lys合成的基于氨基酸的PEA和PEUU材料，由于聚合物的阳离子性质和其所起的重要生物作用而备受关注。众所周知，阳离子药物载体可快速结合至带负电的细胞膜上，接着通过细胞被快速吸收。此外，一些富含Arg的蛋白质或富含Arg的肽阳离子药物载体实现质子海绵效应(pH缓冲效应)，其促进内体逃逸且提供更受控的药物释放概况。为了生物模拟富含Arg的生物聚合物，开发了水溶性的基于Arg的PEA家族，且报道了其作为非病毒基因载体的应用。在那些研究中，某些类型的Arg-PEA显示出具有极低细胞毒性的极好转染效率。由两种氨基酸(Arg和Phe)组成的水溶性Arg-PEA的水不溶性衍生物(Arg-Phe PEA)也被合成，且其在平缓搅拌下，在稀的聚(乙烯醇)水溶液中被制造为NP。

另一新合成的两亲性含Arg的聚(酯脲氨基甲酸酯)家族——Arg PEUU不仅在聚合物链上具有强阳离子电荷和可水解酯键连接，而且此家族还具有大幅改进的机械强度和光交联的能力。基于氨基酸的PEUU能被便捷制备且具有高度通用的化学性质，这些使得各种功能构建基块能够被并入以产生具有所需性能的稳定的纳米装配。