[发明专利]用于治疗神经退行性疾病的含有大麻素的复合混合物

说明书

本文提供了适合用作活性药物成分的含大麻素的复合混合物。该复合混合物包含至少第一主要大麻素、至少第一次要大麻素和任选地至少第一选择萜烯。还提供了制备复合混合物的方法，包含该复合混合物的药物组合物，以及使用该药物组合物用于治疗神经变性疾病(包括阿尔茨海默病、帕金森病、路易体痴呆或亨廷顿病)的方法。

1.相关申请的交叉引用

本申请要求2016年10月11日提交的62/406,764号美国临时申请的优先权利益，其全文通过引用在此引入。

2.背景技术

在老龄化人群中，与帕金森病、阿尔茨海默病、路易体痴呆和亨廷顿病相关的神经变性是一种日益增长的健康负担。

在这些神经变性疾病中，帕金森病(PD)的病理生理学已被特别好地研究。

从机制上讲，PD的运动症状与中脑黑质中产生多巴胺的神经元的死亡以及各脑区中路易体的沉积相关联。还证明了多巴胺反应系统的脱敏，其表明在疾病中多巴胺的产生和效能两者都受到损害。目前批准用于治疗PD的大多数现有药剂解决了多巴胺耗竭的症状，例如运动迟缓，但不改变疾病进展。

线粒体功能是PD发病机理的核心。在20世纪80年代，非法药物MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)(线粒体电子传递链复合物I抑制剂)的使用者发生了PD。他们的症状和最终的尸检发现重演了PD的各个方面。虽然路易体明显缺失(也是MPTP处理的灵长类动物中的发现)，但多巴胺治疗暂时是成功的，表明PD病理的另一分支是MPTP暴露的特征。自从这些研究以来，大量文献已经确认了线粒体(特别是氧化)与PD之间的联系。此外，已经牵涉到线粒体复合物I和III，并且阐明了它们在PD脑/多巴胺能神经元中活性氧物质的产生和氧化应激之间的联系。

已经提出大麻素作为治疗一系列神经障碍(包括PD)的潜在药剂。

先前，大麻素似乎是用于靶向作为PD的基础的机制途径并且潜在地改变疾病进展的有希望的药物。首先，它们显然能够充当抗氧化剂，特别是在线粒体上对抗氧化应激。其次，大麻素受体位于PD受损的大脑区域中，苍白球和黑质网状区显示出大脑中一些最高的CB1受体表达水平，并且还表达亲离子型大麻素受体TRPV1。第三，大麻素是神经元中的促生存因子，并且防止氧化诱导的细胞死亡。甚至有证据表明，分离的大麻素化合物可以作为抗聚集(anti-aggresomal)因子发挥作用，δ-9四氢大麻酚(THC)直接结合阿尔茨海默病中的Aβ斑块肽并导致解聚。大麻素是促清除的(pro-clearance)，促进包涵体的自噬和溶解。

总之，内源-大麻素系统的这些功能将其外源对应物非常好地置于病理性脑老化中的理论干预策略的位置。事实上，缺乏CB1的小鼠显示认知衰退的早期发作和PD常见的组织学和分子特征，并且吸烟和摄入大麻与运动功能的短暂和持续改善有关，在患者经历的个例报告中减少疼痛和改善运动功能。

尽管已经单独或成对地测试了多种大麻素，但是测试的大麻素组合物未显示出预测的治疗作用，并且特别地，未证明其在功效上与使用整个大麻植物相当。这可能是由于每种大麻植物中存在的化合物的复杂性，以及各种大麻株系中存在的巨大变异性。大麻植物的微量成分(大麻素和其他天然存在的组分)也可能对总体治疗作用产生积极或消极的影响。

许多研究表明PD的有效治疗不仅应针对多巴胺产生的恢复，还应解决钙过载诱导的细胞死亡的问题。参见，例如，Cali等，Cell Tissue Res.357(2):439-54(2014)；Kang等,Nature Communications 3,Article number:1146(2012)。如果这些钙过载诱导组分未被鉴别和去除，含有阳离子通道配体(如TRPV1)的大麻混合物可能具有有限的治疗潜力。

因此，一直需要用于治疗PD和其他神经变性疾病的新颖且有效的药理学试剂。特别需要有效治疗PD和其他神经变性疾病的明确限定的大麻素组合物。

3.发明内容