[发明专利]用于表征实体瘤对抗PD-L1抗体单一疗法的反应性的组合物和方法

说明书

本发明提供了用于选择患者的方法以及治疗此类患者的方法，这些患者患有对用抗PD‑L1抗体进行的治疗有反应的实体瘤(例如，膀胱癌、卵巢癌、结肠直肠癌、头颈癌、宫颈癌、肾细胞癌和非小细胞肺癌(NSCLC))。该方法涉及检测患者的生物样品中IFNG多核苷酸和/或多核苷酸标记：CXCL9、CD274、和LAG3中的一种或多种的表达。

背景技术

癌症仍然是主要的全球健康负担。尽管在癌症的治疗方面有所进展，但对于更有效且毒性更小的疗法仍然存在未满足的医疗需求，尤其对于患有对现有治疗具有抗性的晚期疾病或癌症的那些患者更是如此。

肺癌是最常见的癌症形式之一，并且是导致男性和女性癌症死亡的主要原因。每年死于肺癌的人数比结肠癌、乳腺癌和前列腺癌的总和还要多。非小细胞肺癌是肺癌最常见的形式。虽然有吸烟史的患者患肺癌的风险较高，但肺癌也会影响到非吸烟者。尽管改善了医学疗法，但提高肺癌患者的存活率难度依然很大。在疗法选项有限时，大多数肺癌只有到了晚期才被检出。人们逐渐认识到，肺癌和其他恶性肿瘤是由多种致病机制引起的。在分子水平表征这些恶性肿瘤的方法对于患者分级是有用的，从而迅速地指导他们接受有效的疗法。迫切需要改善的方法以预测患有肺癌(包括NSCLC)的受试者的反应性。

膀胱癌是北美和欧洲五种最常见的恶性肿瘤之一。膀胱癌的总体发病率似乎在上升，特别是在55岁以上的患者中。超过70％的膀胱癌是非肌层浸润性膀胱癌，而约20％-30％是肌层浸润性膀胱癌，其远不及非肌层浸润性膀胱癌预后良好。

免疫系统，特别是T细胞介导的细胞毒性在肿瘤控制中的作用是公认的。有越来越多的证据表明T细胞在癌症患者中控制肿瘤生长和存活，在该疾病的早期和晚期阶段均如此。然而，肿瘤特异性T细胞应答很难在癌症患者中上升和维持。

PD-L1是涉及控制T细胞活化的受体和配体的复杂系统的一部分。在正常组织中，PD-L1在T细胞、B细胞、树突细胞、巨噬细胞、间充质干细胞、骨髓衍生肥大细胞以及不同非造血细胞上表达。它的正常功能是通过与它的两个受体：程序性死亡1(又称为PD-1或CD279)和CD80(又称为B7-1或B7.1)的相互作用来调节T细胞活化与耐受之间的平衡。PD-L1还通过肿瘤来表达并且在多个部位上起作用以帮助肿瘤避开由宿主免疫系统进行的检测和消除。PD-L1在宽范围的癌症中高频率地表达。在一些癌症中，PD-L1的表达与存活降低和不良预后相关。阻断B7-H1与它的受体之间的相互作用的抗体能够在体外解除PD-L1依赖性免疫抑制作用并且增强抗肿瘤T细胞的细胞毒性活性。杜伐鲁单抗(durvalumab)是针对人PD-L1的能够阻断PD-L1与PD-1和CD80两者受体的结合的人单克隆抗体。

尽管在过去十年在开发用于对抗癌症和其他疾病的策略中取得了显著的进步，但是患有晚期、难治性和转移性疾病的患者具有有限的临床选项。化疗、放射、和高剂量化疗已遭遇剂量限制。仍然存在对新的毒性更低的方法和具有更好的疗效、更长的临床益处、和改善的安全性特性的治疗的大量未满足的需要，特别是对患有对现有治疗具有抗性的晚期疾病或癌症的那些患者。

发明内容

本发明提供了用于选择患者的方法以及治疗此类患者的方法，这些患者患有对用抗PD-L1抗体进行的治疗有反应的实体瘤(例如，膀胱癌、卵巢癌、结肠直肠癌、头颈癌、宫颈癌、肾细胞癌和非小细胞肺癌(NSCLC))。该方法涉及检测患者的生物样品中IFNG多核苷酸和/或多核苷酸标记：CXCL9、CD274、LAG3中的一种或多种的表达。

在一个方面，本发明提供了一种治疗受试者中的实体瘤的方法，该方法包括向患者给予抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，该患者被鉴定为相对于参比在取自该患者的生物样品中具有增加水平的两种或更多种多核苷酸标记，该两种或更多种多核苷酸标记选自由CXCL9、CD274、LAG3和IFNG组成的组。