[发明专利]脑梗塞的治疗药

说明书

本发明的目的在于，提供对脑梗塞的治疗有效的新型药物。本发明提供药物组合物，该药物组合物包含肽基脯氨酰顺反异构酶B(PPIB)蛋白、编码PPIB蛋白的核酸、或分泌PPIB蛋白的细胞。

技术领域

本发明涉及含有生物体内蛋白的脑梗塞(脑梗死)治疗药。

背景技术

脑梗塞分类为所谓的被称作脑卒中的脑血管疾病，在脑血管疾病的死亡者中有60%(一年约7万人)因脑梗塞而死亡(非专利文献1)。脑梗塞即使幸运地脱离了生命危险，也常常会不可避免地形成四肢瘫痪、语言障碍、记忆障碍等对重返社会而言严重的后遗症。由于脑梗塞的原因在于血栓堵塞了脑血管，所以血栓溶解疗法作为最优异的治疗方法而已知，但从长时间处于缺血状态的神经细胞难以再生或者副作用方面考虑，可以使用血栓溶解疗法所使用的药品t-PA(阿替普酶)的患者要在发病后4.5小时以内用药。因此，推测实际上在日本的医疗实践中应用t-PA的患者为脑梗塞患者整体的5～6%(非专利文献2)，对于大部分患者而言处于没有有效的治疗方法的状况。作为血栓溶解疗法以外的治疗方法，推荐抗凝固疗法(非维生素K抑制口服抗凝药：达比加群等)、脑保护疗法(抗氧化药：依达拉奉)，但无法得到像血栓溶解疗法那样的效果。因此，寻求对脑梗塞的治疗有效的新型药物。

人的肽基脯氨酰顺反异构酶B(以下，也称作PPIB、PPIaseB、肽基脯氨酰反式异构酶B)也称作亲环蛋白B，作为继肽基脯氨酰顺反异构酶A(以下称作PPIA)之后的环孢菌素A结合蛋白被克隆(非专利文献3和4)。作为PPIB的特征，已知具有肽基脯氨酰顺反异构酶活性、而且其活性被环孢菌素A(CsA)抑制。另外，PPIB是由216个氨基酸构成的蛋白，在一部分结构域中与PPIA显示出同源性(相同性)。另一方面，其不同于PPIA，在PPIB的N末端侧存在富含疏水性残基的区，成为内质网转移(ER-directed)信号序列，因此已知PPIB以分泌到细胞外为特征(非专利文献3和5)。

据报道，PPIA和PPIB对于HIV-1颗粒形成是重要的蛋白。PPIA和PPIB在HIV-1组装时与衣壳蛋白结合而摄入病毒内。已经明确在CsA等PPIA和PPIB抑制物质的存在下，PPIA和PPIB与衣壳蛋白的结合受到抑制，宿主细胞的病毒复制也受到抑制(非专利文献6)。

在探索乳癌培养细胞的上清中所含的骨髄间充质干细胞的游走活性物质的试验中发现了PPIB，并明确了：由于游走活性被抗CD147抗体抑制，所以骨髄间充质干细胞表面的CD147成为靶受体(非专利文献7)。

作为PPIB对炎症的作用，报道了具有由CD147介导的人嗜中性粒细胞的游走活性(非专利文献8)。虽然PPIB的配体结合位点具有与PPIA同样的中部核心区，但在N末端存在着PPIA中所没有的与糖胺聚糖(GAGs)结合的位点。PPIB经由CD147促进CD4+CD45RO+的T细胞与细胞外基质的粘附，但PPIA没有该活性，而是进行竞争、抑制。明确了：PPIB作为炎症因子与具有趋化因子样活性的PPIA具有不同的功能(非专利文献9和10)。

已知PPIA在巨噬细胞中促进作为炎症性细胞因子的TNF-α的产生，另一方面明确了：PPIB不仅不具有这样的活性，通过使用PPIB对巨噬细胞进行前处理，甚至还抑制由LPS引起的TNF-α的产生亢进(非专利文献11)。

这样，PPIB在其结构、酶活性、靶受体等方面与PPIA具有共有的性质，另一方面，已知其还具有PPIB独自的性质，特别是对于炎症认为其会产生PPIB独自的各种影响。

另外，明确了：PPIB利用上述的肽基脯氨酰顺反异构酶活性，作为分子伴侣(蛋白伴侣)参与胶原蛋白I的折叠，认为PPIB的缺损是骨形成不全的原因之一(非专利文献12和13)。

如上所述，已知PPIB是多功能的，但在具有特定疾病的对象中给予PPIB对生物体的影响存在许多不明之处，能否用作脑梗塞的治疗药尚不明确。

现有技术文献

非专利文献