[发明专利]BMP增效剂

说明书

本披露提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：(I)。还提供了制备所述具有式(I)的化合物的方法及其使用方法。

优先权

本申请要求于2016年11月10日提交的U.S.S.N.62/420,535的优先权，该申请通过援引以其全文并入本文。

发明背景

骨形态发生蛋白(BMP)信号传导参与胚胎发育过程中和成年组织稳态期间的若干个过程。BMP为确定细胞命运、胚胎模式、骨发生、软骨发生、铁稳态提供关键信号，并且是内皮细胞增殖、迁移和小管形成的调节剂。人和小鼠的遗传研究显示，BMP信号传导的扰动会导致多种疾病。BMP II型和I型受体的突变与肺动脉高压(PAH)(Long等人Nature Medicine[自然医学]21:777-784,2015)，和遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)(Tillet等人Front.Genet.[基因学前沿]8(5):456,2015；Wang等人Genes&Diseases[基因和疾病]1:87-105,2014)(也分别地称为奥斯勒-韦伯-朗迪三氏病(Osler-Weber-Rendu disease)和奥斯勒-韦伯-朗迪三氏综合征(Osler-Weber-Rendu syndrome))相关。BMP信号传导的缺陷还涉及肾损伤、蛋白尿疾病和铁超负荷性贫血(Sampath等人(2017)Bone MorphogeneticProtein-7and Its Role in Acute Kidney Injury and Chronic Kidney Failure[骨形态发生蛋白-7及其在急性肾损伤和慢性肾功能衰竭中的作用]；Vukicevic S.,Sampath K.(编辑)Bone Morphogenetic Proteins:Systems Biology Regulators[骨形态发生蛋白：系统生物学调节剂]；Progress in Inflammation Research[炎症研究进展].施普林格出版社(Springer),Cham(查姆)；Steinbicker等人Blood[血液]118(15):4224-4230)。

此外，HHT是一种遗传性常染色体显性血管发育不良症，影响全世界1:5000/8000的人。标志性特征包括由于粘膜表面的毛细血管扩张(小的扩张血管)和实体器官中的动静脉畸形(AVM)导致的复发性鼻出血(流鼻血)和/或慢性GI失血。较大的AVM发生在肺(占受影响个体的40％-60％)、肝(40％-70％)、脑(10％)和脊柱(1％)中。HHT的管理在很大程度上是在程序上控制症状。迄今为止在HHT患者中鉴定的所有突变都影响BMP途径，包括内皮因子(ENG)(HHT1，约45％)、Acvrl1(ALK1)(HHT2，约42％)、和SMAD4(幼年型息肉症和HHT，约1％-2％)。这些突变导致功能蛋白的单倍不足性，这导致HHT的病理生理学表现为脆性血管、毛细血管过度生长和大量AVM。增强BMP信号传导将使HHT患者的血管细胞中的途径信号传导正常化，以防止新病变的形成并支持现有毛细血管扩张的退化。

BMP-7在正常肾实质的所有部分中表达，在近端小管的上皮中最高。它保护肾脏免受急性和慢性损伤、炎症和纤维化。糖尿病肾病是慢性肾病的主要原因。30例糖尿病肾病患者的临床数据(显示BMP-7在糖尿病肾病的初期表达增加，随后在晚期减少)强调BMP-7在肾结构和功能保护中的作用(Ivanac-Jankovic等人Acta Clin Croat.[克罗地亚临床学报]54(2):164-8,2015)。